【摘 要】
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骨修复材料的血管化是骨修复过程中亟待解决的关键问题之一。巨噬细胞表型和功能的变化在血管化过程中起着重要的作用,赋予骨修复材料免疫调控特性以增强血管生成无疑是改善骨缺损修复效果的新策略。本研究设计和构建了不同孔径的3D打印β-磷酸三钙（β-TCP）支架,从免疫调控的角度研究了不同孔径的β-TCP支架调控巨噬细胞极化增强血管生成进而促进骨修复的机理;基于β-TCP支架优异的骨修复效果,初步探索了3D打
【基金项目】
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国家自然科学基金（82002286）； 广州市科技计划项目（202007020002）； 广州市基础与应用基础研究（202102020005）； 广东省基础与应用基础研究项目（2022A1515010608、2020A1515111041）；
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骨修复材料的血管化是骨修复过程中亟待解决的关键问题之一。巨噬细胞表型和功能的变化在血管化过程中起着重要的作用,赋予骨修复材料免疫调控特性以增强血管生成无疑是改善骨缺损修复效果的新策略。本研究设计和构建了不同孔径的3D打印β-磷酸三钙（β-TCP）支架,从免疫调控的角度研究了不同孔径的β-TCP支架调控巨噬细胞极化增强血管生成进而促进骨修复的机理;基于β-TCP支架优异的骨修复效果,初步探索了3D打印β-TCP支架对临床小节段骨缺损的修复效果;最后,将具备免疫调控作用的锶（Sr）掺杂到3D打印磷酸钙支架（Sr TCP）中,研究了Sr的引入能否调控巨噬细胞的表型极化及其功能进而增强血管早期生成及形成成熟的血管网络并最终促进骨缺损的快速修复。主要研究工作和结论如下:（1）采用固相烧结法制备了β-TCP粉体,利用挤出式3D技术制备了不同孔径3D打印β-TCP支架。巨噬细胞极化相关研究结果表明,大孔径β-TCP支架能够在一定程度上抑制巨噬细胞促炎基因的表达和细胞因子的分泌,且能够促进巨噬细胞由M1表型向M2表型极化。大孔径TCP400支架能够调控巨噬细胞分泌浓度较高的PDGF-bb细胞因子,表现出优异的促血管生成的潜能,且大孔径支架与巨噬细胞共培养后的旁分泌物能够促进HUVECs划痕的快速愈合、成血管相关基因的表达上调及诱导HUVECs形成管状结构。（2）在体内评价了3D打印β-TCP支架用于胫骨缺损修复的效果,并探究了支架孔径调控巨噬细胞表型极化增强血管化促进骨再生的机理。研究发现,与小孔径支架相比,大孔径支架在骨缺损修复过程中能够促进巨噬细胞由M1型向M2型极化。此外,大孔径TCP400支架在骨缺损过程中能够促进PDGF-bb的表达和分泌,最终使得骨缺损区域的微血管密度较高。骨再生研究结果表明,大孔径TCP400支架新生骨形成的时期较早且新生骨的形成速率较快,最终形成了致密的新生骨。（3）将计算机辅助技术及3D打印技术相结合实现了畸形截骨矫形手术后小节段骨缺损的个性化与精准化修复,3D打印β-TCP骨植入体与小节段骨缺损完全吻合。患者愈后良好,腕部外观和功能均得到良好恢复。术后6个月X线显示β-TCP骨植入体逐渐被吸收,取得了较好的骨缺损修复效果。（4）研究了不同Sr掺杂量的3D打印Sr TCP支架调控巨噬细胞增强体外血管生成的性能。支架与巨噬细胞相互作用的结果表明,Sr TCP支架能够促进巨噬细胞由M1型向M2型极化,且对Sr的掺杂量具有依赖性。Sr TCP支架能够调控巨噬细胞分泌高浓度的VEGF及PDGF-bb细胞因子,表现出优异的促血管生成潜能。HUVECs的划痕愈合、成血管相关基因表达及体外管形成结果证实Sr TCP支架可以通过调控巨噬细胞极化促进血管的早期生成。（5）在体内评价了Sr TCP支架用于胫骨缺损的修复效果,并探究了支架调控巨噬细胞表型极化增强血管生成促进骨再生的作用机理。结果表明,Sr TCP支架能够调控巨噬细胞分泌和表达血管萌芽、形成和成熟相关的VEGF和PDGF-bb细胞因子,并且在二者的共同作用下在骨缺损区域内形成了密度和数量均较高的血管网络;Micro-CT、组织学染色和免疫组化染色结果表明Sr TCP支架能够使新生骨生成的时期提前,且能够促进软骨向新生骨的转化以及新生骨生成的速率增加,并最终取得了较好的骨缺损修复效果。本研究发现了3D打印β-TCP生物活性陶瓷调控巨噬细胞极化促进血管萌芽、形成和成熟进而促进骨缺损修复的级联效果和作用规律,为设计具有免疫调控功能的骨修复材料提供了理论依据。
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