【摘 要】
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病毒感染和肿瘤依然是威胁人类健康最严峻的挑战,适应性免疫中CD8+T细胞,作为主要的杀伤性细胞,在抗病毒感染和肿瘤免疫应答中发挥关键性作用,深入理解CD8+T细胞的免疫反应模式和调控分子,对寻找更有效的抗病毒感染和抗肿瘤治疗策略和靶点,具有重要意义。SH2D1A基因编码的蛋白SAP是一种衔接蛋白,在调控CD4+T细胞,CD8+T细胞,NK细胞和NKT细胞的发育,分化和功能上作用广泛,但其如何调控C
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病毒感染和肿瘤依然是威胁人类健康最严峻的挑战,适应性免疫中CD8+T细胞,作为主要的杀伤性细胞,在抗病毒感染和肿瘤免疫应答中发挥关键性作用,深入理解CD8+T细胞的免疫反应模式和调控分子,对寻找更有效的抗病毒感染和抗肿瘤治疗策略和靶点,具有重要意义。SH2D1A基因编码的蛋白SAP是一种衔接蛋白,在调控CD4+T细胞,CD8+T细胞,NK细胞和NKT细胞的发育,分化和功能上作用广泛,但其如何调控CD8+T细胞应对病毒感染和肿瘤尚不清楚。本课题通过建立LCMV急、慢性感染模型,并且利用H1N1流感模型和不同疾病严重程度的COVID-19病人样本对SAP调控的病毒特异性CD8+T细胞功能进行初步解析,除此之外,还利用多种小鼠肿瘤模型,对SAP调控的肿瘤特异性CD8+T细胞功能进行了深入研究。一、SAP调控病毒特异性CD8+T细胞增殖和分化我们使用Sh2d1a-/-与WT的抗原特异性CD8+T细胞共过继,发现在LCMV Armstrong急性感染时,SAP缺陷的P14细胞有减弱的增殖效应,并且细胞分化由效应细胞偏向于记忆前体细胞,但功能评价并未发现显著差异。在H1N1-GP33导致的局部急性感染模型中,发现与Armstrong类似,SAP缺陷的CD8+T细胞有减弱的增殖和效应性分化,除此之外,肺组织内的SAP缺陷CD8+T细胞效应性分子也显著表达减少。但在引流淋巴结处,有更高比例TCF1hi的细胞群,显示其更倾向于记忆性细胞分化的特点。意外的是,SAP缺陷的CD8+T细胞对H1N1致死性感染有更强的保护作用。采用不同疾病严重程度的SARS-CoV-2病人外周血细胞,在SARS-CoV-2特异性的抗原肽或S1,S2蛋白处理后,我们对SARS-CoV-2特异性的B细胞,CD4+T和CD8+T细胞的反应特征进行了研究,发现在轻症和无症状患者体内主要以CD4+TH1和效应性CD8+T细胞响应为主,在重症和中症患者体内,主要以CD4+TFH和B细胞反应为主。由于SAP在调控CD8+T细胞反应中的作用,我们还检测了SAP表达与疾病严重程度的相关性,发现SAP的相对表达水平在中/重症患者体内显著较高,说明SAP的表达可能与疾病严重程度呈正相关。在LCMV Cl13导致的慢性感染中,SAP缺陷的CD8+T细胞在早期同样有受限的细胞增殖,但随着抗原刺激的延长,在耗竭期时,与WT细胞的增殖和数量没有显著差异。有意思的是,其分化更加偏向于耗竭方向,且有更高比例的耗竭前体细胞聚集。相比较而言,WT细胞有更多的向效应CD8+T细胞分化的能力,且在耗竭亚群中,终末耗竭群比例更高。二、SAP调控肿瘤特异性CD8+T细胞增殖和分化SAP调控肿瘤特异性CD8+T细胞的研究还属于空白。我们的结果显示,SAP缺陷的小鼠对多种原位肿瘤和转移肿瘤均有显著抑制作用,该效果主要依赖于Sh2d1a-/-CD8+T细胞,而非NK细胞或CD4+T细胞。通过共过继实验显示,相比较于荷瘤小鼠的引流淋巴结、血液或者脾脏等部位,SAP缺陷的CD8+T细胞在肿瘤微环境中呈现出显著聚集增多。主要原因为,在肿瘤引流淋巴结处,SAP缺陷的CD8+T细胞具有更强的增殖和效应性分化,以及更强的肿瘤组织渗透能力,除此之外,在肿瘤微环境中,尽管耗竭细胞亚群的分化没有显著差异,但其保留了相对较高的细胞毒分子,并且,我们发现Sh2d1a-/-CD8+T细胞还保留了较好的响应αPD-1/L1治疗的能力,敲除CAR-T细胞上的Sh2d1a,可显著增强CAR-T细胞抗实体瘤能力。机制上,SAP缺陷的CD8+T细胞在引流淋巴结中具有更强的TCR反应,表现为在TCR刺激信号下,Sh2d1a-/-CD8+T细胞有更强的Ca2+内流特性,并导致更高水平的NFATc1αβ/A亚型向细胞核转位,并发挥转录功能。与WT CD8+T细胞不同的是,Sh2d1a-/-CD8+T细胞特异性地利用了NFATc1αβ/A亚型调控其增殖和效应性分化。这些结果说明SAP可能通过免疫环境依赖的方式调控CD8+T细胞的反应,我们的研究加深了对SAP这一调控分子的认识,并揭示了SAP及其调控的信号可能成为潜在的抗病毒感染和抗肿瘤靶点。
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