背景:近年来大量的研究结果提示真正的致病性遗传变异多位于基因调控元件中,如增强子和启动子。随着三维基因组学的发展,研究者们发现增强子与其靶基因启动子的交互作用通常在一个高度有序折叠的基因组单元即拓扑关联结构域（topologically associating domains,TADs）内进行,并且相邻该区域的边界富集了许多转录因子CTCF的结合。TAD边界的干扰被证实可以影响染色质折叠成环,扰乱正常的基因表达,进而影响多种疾病的发生发展。目的:分析TAD边界上影响CTCF结合的遗传变异与中国人群胰腺癌易感性的关联。方法:我们首先通过整合公共数据库胰腺癌细胞系Panc1的Hi-C和染色质免疫共沉淀测序（chromatin immunoprecipitation-sequencing,ChIP-seq）数据,以及JASPAR数据库中转录因子CTCF结合位点的预测数据和千人基因组计划数据来筛选出可能影响CTCF结合的候选遗传变异;其次通过我们前期中国人群胰腺癌的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies,GWAS）结果（981例病例和1991例对照）和另外的独立人群（1208例病例和1465例对照）来验证真正和胰腺癌易感性相关的遗传变异;最后通过凝胶电泳迁移率变动实验（electrophoretic mobility shift assay,EMSA）、基因型-组织表达（The Genotype-Tissue Expression,GTEx）数据库中的表达数量性状位点（Expression Quantitative Trait Loci,eQTL）分析,以及细胞增殖实验来验证阳性位点的生物学功能。结果:1.通过生物信息筛选和人群验证,我们发现rs2001389与胰腺癌易感性显著相关(杂合模型:Odds Ratio,OR=1.18,95%confidence intervals,CI=1.05-1.32,P=4.65×10^-3;显性模型:OR=1.21,95%CI=1.09-1.35,P=5.63×10^-4),并且发现在加性模型下,每增加一个风险等位基因G,胰腺癌发生风险则增加17%(加性模型:OR=1.17,95%CI=1.08-1.26,P=2.14×10^-4)。2.功能研究显示,携带rs2001389 G等位基因的片段具有较弱的与转录因子CTCF结合的能力。进一步的e-QTL分析结果也显示,在胰腺组织中,rs2001389与MFSD13A基因的表达显著相关(P=1.1×10^-5),个体具有rs2001389 G等位基因则MFSD13A基因表达水平明显较低。最后,我们利用siRNA在胰腺癌细胞系Panc1和BxPC-3中对MFSD13A基因进行敲降,通过细胞增殖实验证实,MFSD13A表达被抑制可显著促进胰腺癌细胞系的增殖能力,提示MFSD13A可能为胰腺癌的抑癌基因。结论:本研究通过多组学数据整合、两阶段多中心人群关联研究和功能实验验证,发现遗传变异rs2001389的G等位基因通过降低转录因子CTCF的结合能力,显著抑制了MFSD13A的转录水平,从而增加了胰腺癌发病风险。