钯催化氯代芳烃C-N交叉偶联合成N-芳基氨基酸

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N-芳基氨基酸,特别是手性的N-芳基氨基酸,有很重要的用途。它们是许多生物活性物质的核心结构,如蛋白激酶C抑制剂indolactam-V及其类似物benzolactam-V8,纤维蛋白原受体拮抗剂SB2148573,NMDA受体拮抗剂L6895604等,同时,N-芳基氨基酸也可作为农用化学品,如农药甲霜灵。因此,N-芳基氨基酸的合成具有重要的意义。马大为发现钯-铜催化碘代芳烃和溴代芳烃与氨基酸合成N-芳基氨基酸的方法,后来进一步发现只需要CuI就可以催化该反应。之后陆续有一些类似的N-芳基氨基酸合成方法报道,对于更廉价、更易得、更普遍的氯代芳烃底物,用铜催化反应不能进行。至今未见使用钯催化芳基氯和氨基酸偶联合成N-芳基氨基酸的文献报道。本文采用零价钯与单齿膦配体催化芳基氯与氨基酸的C-N交叉偶联反应合成N-芳基氨基酸,论文首先选择L-缬氨酸和氯苯为该偶联反应的底物,采用α-氨基酸:芳基氯:催化剂:配体:碱=1.3:1.0:0.02:0.05:2.4( mmol)的投量,考察对Pd催化下C-N交叉偶联反应中的钯源、催化剂及其用量、配体、反应温度及时间等因素进行了考察,以求获得最为理想的化学产率和对映体过量值,最终得到最优实验条件为反应时间和温度分别为1h、70℃,以零价Pd2(dba)3为催化剂且催化剂用量仅为2% mmol,选择单齿磷配体2-(二叔丁基膦)联苯( Johnphos)为配体。其次考察了各种α-氨基酸(包括D-缬氨酸,L-异亮氨酸,L-亮氨酸,L-苯丙氨酸,L-脯氨酸)与氯苯的C-N交叉偶联反应以及不同取代基的芳基氯(包括4-硝基氯苯,4-氯苯甲腈,2-氯苯甲腈,4-氯甲苯,4-氯苯甲醚,2-氯苯甲醚,3-氯苯甲醚)与L-缬氨酸的C-N交叉偶联反应,经实验证实催化剂用量低至2%mmol,反应时间只需要10~60分钟,反应温度70-100℃,除邻位取代的氯代芳烃外产率都落在40%~75%之间,氨基酸的构型基本得到保持,产物N-芳基氨基酸的对映体过量值都大于70%。论文中产物的结构均用旋光度、红外、氢谱、质谱进行表征。尝试合成两种手性配体。其一,用氯甲基甲醚(CH3OCH2Cl)保护(R)-(+)-BINOL的羟基生成BINOL-2MOM,用正丁基锂对BINOL-2MOM进行邻位锂化,紧接着与二苯甲酮(Ph2CO)反应在BINOL-2MOM的3位上二苯基羟甲基,水解脱保护后得到(R)-(+)-3,3’-二苯基羟甲基-联-2-萘酚。其二,在对甲苯磺酸催化下(R,R)-1,2-二苯基乙二胺与甲酸乙酯反应,产物后重结晶得到(R,R)-(+)-N,N’-二醛基-1,2-二苯基乙二胺,然后用四氢铝锂还原得到(R,R)-(+)-N,N’-二甲基-1,2-二苯基乙二胺。
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