【摘 要】
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血管新生是指发育过程中在已存在的血管网上长出新血管的过程。严密调控该过程是避免血管生长和重塑异常(血管新生过多或者缺陷)导致一些疾病的前提条件。因此对于血管生长的控制的揭示,具有重要的生物学和临床意义。然而,目前关于导向和控制血管生长的分子机制还不是十分清楚。有越来越多的证据表明,脊椎动物体内的神经和血管系统不仅在解剖学形态上高度相似,还共用了相似的的导向分子系统来确保正确网络的形成。目前我们已知
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血管新生是指发育过程中在已存在的血管网上长出新血管的过程。严密调控该过程是避免血管生长和重塑异常(血管新生过多或者缺陷)导致一些疾病的前提条件。因此对于血管生长的控制的揭示,具有重要的生物学和临床意义。然而,目前关于导向和控制血管生长的分子机制还不是十分清楚。有越来越多的证据表明,脊椎动物体内的神经和血管系统不仅在解剖学形态上高度相似,还共用了相似的的导向分子系统来确保正确网络的形成。目前我们已知四个经典的神经导向分子家族及其受体中有一些成员参与了调控血管新生过程,这些蛋白中包括Netrins及其受体。然而,关于Netrin-1在血管新生中究竟是作为促血管新生的因子还是作为抑制血管新生的因子还存在争议。近期我们的研究首次发现Netrin-1的受体UNC5C在发育中的血管系统中表达,提示其可能参与了血管生长的调控。鉴于前期报道中Unc5c基因敲除小鼠并未展现出血管方面的缺陷,而且在人内皮细胞中的表达情况也存在争议,因此本篇研究我们将探讨UNC5C在发育中血管新生过程中的作用。在我们前期研究中,首先我们通过半定量PCR技术检测到Netrin-1家族受体UNC5C表达在鸡的血管内皮前体细胞中,接着我们利用荧光定量PCR证明了 UNC5C在三种来源的人内皮细胞上也均有表达。我们进一步通过原位杂交证明了 UNC5C选择性地在鸡和斑马鱼胚胎发育的血管系统中表达。有趣的是,不同于同家族受体UNC5B,UNC5C主要表达在静脉和毛细血管,动脉上则相对表达较弱。我们利用鸡U6启动子起始经修饰microRNA操纵子表达的RCAS干扰系统对鸡胚胎实施Unc5c基因干扰,导致卵黄囊膜和胚胎本体展现出异常的血管分支和过多的毛细血管出芽。鸡胚动脉环实验进一步验证了下调UNC5C后动脉环微血管出芽增多。我们接着通过剪切封闭型吗啉基寡核苷酸敲低斑马鱼中Unc5c mRNA,将导致体节间血管异常分支和发射轨迹缺陷,并且整体表型与前人研究中报道的脊索旁血管缺失关系不大。为了进一步阐明UNC5C的功能,我们在培养的人源内皮细胞(脐静脉内皮和脐动脉内皮)上敲低UNC5C后检测对内皮细胞特性的影响。我们发现下调UNC5C刺激体外水平人内皮细胞的成管、迁移和增殖。内皮细胞中UNC5C下游信号通路还不清楚,因此我们初步检测了介导内皮细胞增殖、存活和迁移作用的UNC5C受体可能的下游信号通路。我们的结果发现,敲低UNC5C可以激活ERK和AKT信号,并且抑制Caspase-3信号,从而促进了血管新生。综上所述,通过鸡胚和斑马鱼模型,结合干扰和过表达技术,通过在体外和体内水平实验,我们初步证明了 UNC5C在对发育中血管新生发挥一个负调控因子作用,这与UNC5C作为排斥性导向受体结论一致。本篇研究对UNC5C在血管新生中作用的揭示是对Netrin/UNC5分子在血管系统中作用认识的新突破,并为破解Netrin-1/UNC5B作用方面的困惑提供了有价值的参考。
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