目的文冠果壳苷是从文冠果果壳中提取的三萜皂苷类化合物。前期研究发现,文冠果壳苷可以改善多种阿尔茨海默病(AD)模型动物学习记忆障碍。但是文冠果壳苷对AD的主要病理学改变tau蛋白过度磷酸化的作用还未曾研究。大量研究发现,胰岛素信号转导通路在AD的发病过程中发挥重要作用,因此,我们选择侧脑室注射链脲佐菌素(STZ)大鼠模型用于评价文冠果壳苷对tau蛋白过度磷酸化的调节作用及进一步的机制研究。材料和方法隔日二次双侧脑室注射STZ制作大鼠痴呆模型,在第二次注射STZ后开始给药,每天大鼠灌胃给予文冠果壳苷(0.06、0.12、0.24mg/kg)、美金刚(2mg/kg).多奈派齐(1mg/kg)或溶剂生理盐水。给药第21天进行Y迷宫实验,22-25天进行新物体辨别实验,26-30天进行Morris水迷宫实验。采用免疫印迹或免疫荧光法检测IR、IGF-1R、IGF-1、PI3K/Akt、Raf-1/ERK/CREB、hyperphosphorylated tau、GSK-3β、Cdk2、PP-1、PP-2A和O-G1cNAc的蛋白表达。结果研究发现,文冠果壳苷可以显著改善STZ致大鼠学习记忆障碍,提高IR,IGF-1R和IGF-1的表达,激活PI3K/Akt和Ras/ERK/CREB通路,文冠果壳苷显著降低了STZ诱导的tau蛋白过度磷酸化,抑制蛋白激酶GSK-3β(tyr216)磷酸化,提高蛋白磷酸酶PP-2A和PP-1的表达。文冠果壳苷还提高了大鼠海马蛋白O-G1cNAc糖基化修饰水平。结论文冠果壳苷能够改善侧脑室注射STZ致痴呆大鼠学习记忆障碍,抑制tau蛋白过度磷酸化。其机制可能是文冠果壳苷通过保护胰岛素信号转导通路,抑制PI3K/Akt依赖的GSK-3β活化,提高磷酸酶的表达,从而降低tau蛋白磷酸化水平。此外,提高蛋白O-G1cNAc糖基化水平也可能与文冠果壳苷抑制tau蛋白过度磷酸化有关。