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乳酸不仅是无氧糖酵解过程中的代谢产物,更是重要的三羧酸循环的能量来源及能量代谢的反应底物。此外,乳酸可以经过G蛋白偶联受体81（G protein-coupled receptor81,GPR81）的介导发挥信号分子作用,继而调控宿主的机体代谢活动。由于人体及大部分哺乳动物体内仅拥有可快速代谢L-乳酸的L-乳酸脱氢酶,世界卫生组织提倡在食品及医药行业中使用L-乳酸取代DL-乳酸。事实上,D-乳酸却广泛存在于传统发酵食品（如酸奶、奶酪及泡菜等）且食用历史悠久。针对以上观念与客观事实的矛盾,D-乳酸对生理机能健康的影响研究仍缺乏详尽报道。因此,探究D-乳酸对生理机能的特殊影响,为未来益生菌定向筛选和个性化应用新策略的制定提供科学依据和理论基础,对精准营养与精准医疗具有重大意义。本研究以“不同构型乳酸在体内生物学功能是否存在差异”为基础,围绕“D-乳酸是否和如何影响机体免疫调节”这一科学问题展开,重点考察D-乳酸作为新型食品功能因子的潜力。主要研究结果如下:1.通过安全性评价及免疫调节活性评价,考察了D-乳酸作为食品功能因子的潜力。结果表明:（1）D-乳酸具有一定的作为食品功能因子的安全性。表现为两种乳酸在体外40 mM以下均可促进细胞增殖并有利于细胞的损伤修复,两种乳酸在最高2000 mg/kg均未对小鼠体重、免疫器官指数、肾脏功能评价指标（BUN和CRE）和肝脏功能评价指标（ALP、ALT和AST）产生不利影响。（2）L-乳酸与D-乳酸在体内免疫调节能力具有差异性。表现为D-乳酸摄入提高免疫器官指数、耳肿胀指数、淋巴细胞转化率、溶血空斑率和巨噬细胞吞噬率来增强免疫且有剂量依赖效应,较L-乳酸相比,D-乳酸呈现更强的免疫调节能力。（3）L-乳酸与D-乳酸的体内药代动力学特征具有差异性。表现为D-乳酸的血浆末端半衰期（T1/2）比L-乳酸长9倍,D-乳酸在血液中长时间保持较高的药物浓度,有利于D-乳酸发挥生物效应。2.通过急性炎症模型-葡聚糖硫酸钠（Dextransulfate sodium salt,DSS）诱导的损伤型炎症和脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导的系统性炎症试验,互证评价了D-乳酸对炎症发生与发展的影响。结果表明:（1）D-乳酸摄入可缓解DSS诱导的急性溃疡性结肠炎的发展。表现为D-乳酸摄入改善小鼠体重和DAI指数的下滑、抑制结肠长度的缩短和结肠溃疡区域面积的扩增,D-乳酸摄入可加快DSS诱导的急性溃疡性结肠炎的恢复;（2）D-乳酸摄入可缓解LPS诱导的系统性炎症,表现为D-乳酸摄入抑制小鼠脾脏为代表的免疫器官膨大、抑制外周血内的TNF-α和IL-6激增为代表的炎症因子风暴并缓解中性粒细胞的急性调动。3.通过构建乳酸受体GPR81基因敲除小鼠,以小鼠原代腹腔巨噬细胞为材料,部分阐明了D-乳酸发挥抗炎活性的作用机制。结果表明:（1）GPR81在M1型巨噬细胞极化过程中具有关键作用。表现为GPR81缺失增强LPS触发的M1型巨噬细胞极化代表基因（TNF-α,IL-6和NOS-2）表达,并抑制IL-4诱导的M2型巨噬细胞极化代表基因（Arg1和YM1）表达。（2）GPR81的缺失增强LPS诱导下TLR4信号传导。表现为GPR81缺失促进MAPK磷酸化,Ik B的降解、信号转导器TRAF6上k63泛素化以及促炎蛋白（COX-2和i NOS）的表达。（3）GPR81通过AKT-GSK3β途径增加A20的稳定性,抑制TRAF6泛素化从而改善炎症TLR4信号相关级联反应。表现为GPR81缺失破坏锌指蛋白A20的稳定性,AKT抑制剂渥曼青霉素（Wortmannin）可以阻断GPR81对GSK-3β的磷酸化的促进作用,降低A20的稳定性。沉默A20基因后,GPR81激活带来的抗炎效应减弱。（4）D-乳酸以GPR81依赖的方式发挥抗炎活性。表现为D-乳酸摄入在GPR81敲除小鼠中无法抑制原代腹腔巨噬细胞M1型极化,无法逆转小鼠内毒素休克和急性炎症反应。4.通过构建年龄相关性免疫功能紊乱模型,探讨了D-乳酸和受体GPR81在更广泛群体中发挥免疫调节功能的可能性。结果表明:（1）肠道屏障功能障碍和免疫紊乱是衰老带来的结果,衰老过程中伴随着GPR81受体表达的下调。（2）GPR81基因缺失加剧年龄相关性免疫功能紊乱,增强老年小鼠对化学诱导肠道屏障破坏的敏感性。表现为GPR81缺失导致肠道通透性增加、细菌移位程度加强、肠道紧密连接蛋白相关基因（Zonula occludens-1,ZO-1;Occludin）以及肠道黏膜粘蛋白相关基因（Mucins-1,Muc-1;Mucins-2,Muc-2）表达降低。（3）D-乳酸摄入激活受体GPR81调控A20的表达可以改善年龄相关性免疫功能紊乱,降低老年小鼠对化学诱导肠道屏障破坏的敏感性。表现为D-乳酸摄入降低肠道通透性、减少细菌移位程度、改善肠道紧密连接蛋白和黏膜蛋白表达的降低、缓解DSS诱导的结肠组织病理恶化。综上所述,D-乳酸具有成为新型安全有效的食品功能因子的潜力,本研究可为未来益生菌定向筛选和个性化应用新策略的制定提供科学依据和理论基础。