论文部分内容阅读
细胞衰老是一种不可逆的细胞休眠状态,由多种机制驱动,如端粒缩短导致的复制衰竭、癌基因激活、基因毒性、营养和氧化应激等。这些机制通常在DNA损伤反应(DDR)累积的基础上,导致肿瘤抑制因子p53的激活,继而调控p21和p16等细胞周期依赖性激酶(CDK)抑制因子的表达。虽然细胞衰老最初被认为是一种与正常细胞老化相呼应的被动的细胞自主抗增殖程序,但人们越来越认识到细胞衰老在许多其他生理和病理过程中起着重要作用,包括肿瘤抑制、神经退行性病变和组织重塑。此外,由衰老细胞分泌蛋白改变导致的衰老相关分泌表型(SASP)还参与调节炎症、组织微环境和年龄相关疾病。越来越多的非编码RNA被发现参与调节细胞衰老。例如,长链非编码RNA MIR31HG通过调节p16的表达来调节致癌基因诱导的细胞衰老,而HOTAIR通过DDR-p53-p21信号激活细胞衰老。此外,lncRNAOVAAL通过调节CDK抑制因子p27的表达来阻止细胞衰老。本实验室在之前发现lncRNAGUARDIN在维持基因组稳定性中起着重要作用。而且沉默GUARDIN可诱导某些肿瘤细胞发生,但其具体作用机制尚不清楚。Rapamycin(雷帕霉素)可以抑制mTOR途径,通过整合多种胞外和胞内信号调控个体水平衰老。通过遗传或药理途径抑制mTOR信号可以延长不同遗传背景的模式生物和小鼠的寿命。而也有研究表明雷帕霉素或其类似物可以抑制细胞衰老。然而,雷帕霉素介导的细胞衰老抑制的分子机制尚不清楚。在本篇文章中,我们发现GUARDIN可以作为LRP130/PGC1α转录复合体的重要成分。GUARDIN可以充当“支架”,稳定LRP130/PGC1α二聚体,继而转录调控FOXO4。通过敲低GUARDIN、LRP130或PGC1α可以破坏这种复合物的稳定,从而导致FOXO4的表达增加和其靶基因p21的上调,从而引发细胞衰老。我们还发现,GUARDIN可由雷帕霉素诱导产生。具体的,响应雷帕霉素的转录因子FOSL2可以转录抑制GUARDIN。总之,这些结果说明GUARDIN可以通过LRP130-PGC1α-FOXO4信号轴抑制p21依赖途径的细胞衰老,此外,GUARDIN参与雷帕霉素抗细胞衰老过程。