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本文分别探讨了真菌多糖CFX、HO-1诱导剂天然产物CF78、抗-TLR2单克隆抗体抗肺纤维化的潜在作用及机制,同时利用蛋白质组学技术发现和寻找博莱霉素所致肺纤维化发生、发展过程中炎症、纤维化与蛋白组改变的相互关系。
第一部分研究结果发现,真菌多糖CFX激活重要的抗原呈递细胞树突状细胞(DCs)模式识别受体TLR2、TLR4以及Dectin-1,促进获得性免疫极化方向倾向Th1型免疫反应,剂量依赖性降低博莱霉素和二氧化硅肺纤维化,同时能够降低博莱霉素纤维化动物死亡率,改善二氧化硅纤维化动物肺功能。
第二部分研究结果发现,天然产物CF78诱导血红素氧化酶-1,降低促纤维化因子PAl-1、TGFβ1,显著抑制二氧化硅肺纤维化的发展进程,同时这种抗肺纤维化作用与CF78调节肺组织免疫微环境、降低TLR9表达、抑制促纤维化因子IL-10有关。
第三部分研究结果发现,抗TLR2抗体阻断博莱霉素诱导的DCs成熟、博莱霉素促进增强的Th1和Th2型免疫反应,阻断TLR2显著降低博莱霉素引起的动物死亡、抑制博莱霉素肺损伤和纤维化。第四部分研究结果发现,阻断介导促炎症反应的模式识别受体TLR4加重肺纤维化的发生,促炎细胞因子IFNy抗纤维化作用优于糖皮质激素,并通过双向电泳技术力图发现纤维化形成过程特异的蛋白质改变。本研究获得的研究结果有助深入理解肺纤维增生性疾病的发病机制,发现和鉴别抗肺纤维化药靶,为开发新一代抗肺纤维增生疾病药物提供理论依据和研究线索。