【摘 要】
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背景:肿瘤的治疗已经从细胞毒性药物时代进入到靶向免疫治疗时代,结直肠癌及胃癌等消化道肿瘤中出现了多个分子靶向和免疫治疗药物,如何用好这些药物,做到肿瘤的个体化的精准治疗成为研究的热点。对肿瘤的驱动突变及肿瘤微环境进行动态监测,寻找预测疗效及判断预后的生物标志物是实现精准治疗的重要手段。液体活检技术的发展,为靶向免疫治疗的精准化提供了研究基础。细胞外囊泡（EVs）与外周血免疫因子都是液体活检中的重要
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背景:肿瘤的治疗已经从细胞毒性药物时代进入到靶向免疫治疗时代,结直肠癌及胃癌等消化道肿瘤中出现了多个分子靶向和免疫治疗药物,如何用好这些药物,做到肿瘤的个体化的精准治疗成为研究的热点。对肿瘤的驱动突变及肿瘤微环境进行动态监测,寻找预测疗效及判断预后的生物标志物是实现精准治疗的重要手段。液体活检技术的发展,为靶向免疫治疗的精准化提供了研究基础。细胞外囊泡（EVs）与外周血免疫因子都是液体活检中的重要组成部分,两者与消化道肿瘤患者临床结果的相关性研究较少,值得深入探索。本研究拟基于消化道肿瘤患者队列,探索细胞外囊泡DNA（EV DNA）与外周血免疫因子水平在靶向及免疫治疗中的预测作用。方法:本研究分为两部分内容。第一部分是探索EV DNA对晚期结直肠癌患者预后判断及耐药监测的意义。纳入了接受化疗联合靶向药物治疗的晚期结直肠癌患者,留取治疗前中后外周血标本,提取血清EVs,并通过蛋白免疫印迹法鉴定EVs的标志蛋白、电子显微镜观察EVs的形态特征、纳米颗粒跟踪分析（NTA）来分析EVs的直径分布。提取EV DNA做目的基因片段的PCR扩增及PCR产物的高通量测序,旨在发现EV DNA基因突变与结直肠癌患者预后及靶向治疗药物耐药的关系,从而验证EVs作为一种取材简便、含量丰富的生物标志物可实现肠癌的预后判断及耐药监测。第二部分是探索外周血免疫因子在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的晚期胃肠道肿瘤患者中的预测价值。纳入ICIs治疗的胃肠道肿瘤患者,将患者分成两个队列,在探索队列采集患者治疗前基线的外周血样本,检血浆中59种免疫因子的表达水平与患者近期有效率及远期生存的的相关性。验证队列是选取其他的胃肠道肿瘤患者30例,用于验证候选的生物标志物。结果:第一部分纳入了81例患者,动态监测EV DNA基因突变情况,发现相较于野生型及单纯KRAS突变或TP53突变患者及无突变患者,疗前EV DNA中存在TP53和KRAS共突变患者总生存期更短;并且,疗后出现TP53/KRAS基因共突变的患者相比于无共突变出现患者预后差（OS 7.98 m vs 16.6 m,P=0.001）,且疗后出现TP53/KRAS共突变患者更容易出现新发病灶的转移（57.14%vs.13.73%,P=0.0019）。MSKCC数据库的982例晚期CRC患者作为验证队列进一步证明了TP53/KRAS共突变是晚期结直肠癌独立的预后不良因素。斑马鱼体内试验中初步观察到TP53/KRAS共突变的细胞外囊泡的促转移作用。通过EV DNA可以检测靶向治疗药物西妥昔单抗的继发耐药突变,以KRAS为主;动态监测EV DNA中耐药基因突变,54%的患者可以提前检测到耐药基因突变丰度的上升,预测肿瘤的进展。第二部分发现队列纳入了82例患者,验证队列总共30例患者。对接受ICIs治疗的消化道肿瘤患者外周血血浆样本中59种免疫因子的表达情况进行分析,在发现队列中“免疫检查点特征”（包括TIM3、PD1、PD-L1等14个免疫检查点分子）和“T细胞迁移特征”（包括2个趋化因子CXCL10/IP10和CCL5/RANTES）高表达患者的ORR明显高于低表达患者,高表达患者的PFS、OS更长。在验证队列中这一结果进一步得到验证,高表达患者的ORR优于低表达患者,达到显著统计学差异（66.7%vs.13.3%,P＜0.01）,“免疫检查点特征”的高表达与消化道肿瘤患者的OS延长相关。发现和验证队列中免疫治疗有效的患者中,三种免疫检查点分子PD-L1、TIM3和CD28均为高表达。将这三种免疫检查点分子组成特征集,在发现和验证队列中分别测定其对ICIs疗效预测的AUC值,发现队列AUC值为0.705,验证队列AUC值为0.847。作为一种新型生物标志物,外周血“免疫检查点特征”免疫因子的表达水平可用于预测胃肠道肿瘤患者免疫治疗的疗效和预后。结论:1.EVs作为一种无创液体活检的方式,对于结直肠癌的预后判断或者耐药基因的监测具有潜在的意义;2.TP53/KRAS共突变是晚期结直肠癌预后不良因素;3.外周血免疫因子的应用可帮助预测消化道肿瘤免疫治疗的疗效。
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