基于优势骨架的多样性导向合成(privileged-substructure-based diversity oriented synthesis,p DOS)是构建高质量类药性小分子化合物库的有效策略,发现和构建具有反应活性的优势骨架是该策略的关键。本论文基于多种串联反应构建了优势骨架并通过表型筛选发现了药物先导物,内容主要包括:(1)通过基于有机小分子催化的不对称串联反应构建了新型螺环吡唑酮抗肿瘤骨架并进行了抗肿瘤活性研究;(2)通过有机小分子催化的异罗丹宁与α,β-不饱和醛不对称Michael加成反应,发展了高效构建手性优势骨架4,5-二取代异罗丹宁的方法;(3)通过氧化还原-氨基化-芳构化-Friedel-Crafts酰基化串联反应快速构建了吡咯[1,2-b]异喹啉-10(5H)-酮优势骨架并发现了新型拓扑异构酶抑制剂。一、基于有机小分子催化的不对称串联反应构建新型螺环吡唑酮抗肿瘤骨架及其抗肿瘤活性研究(一)有机小分子催化的不对称串联反应构建新型螺环吡唑酮及其抗肿瘤构效关系研究表型筛选在药物发现中日益受到重视。相比于基于靶点的药物筛选,表型筛选可以直接评估化合物在细胞整体水平的活性。高质量的类药性小分子化合物库是表型筛选的物质基础,将高质量类药性小分子库与表型筛选相结合,以发现新的药物先导物,进而阐明其作用机制,有着有广阔的发展前景。为了构建高质量的小分子化合物库,本课题组前期将药物分子中普遍存在的优势骨架与发散性有机催化的串联反应整合,发展了发散性有机催化的不对称串联反应策略(DOCA)。通过简单易得的手性吡唑四氢吡喃半缩醛高效的合成了立体结构多样性的骨架,并成功发现了新型螺环吡唑酮抗肿瘤骨架。在此基础上,本课题通过设计合成了不同取代基、不同立体构型的新型螺环吡唑酮对其进行了初步构效关系研究,发现了一个高活性抗肿瘤化合物。(二)有机小分子催化的串联反应构建新型吡唑酮螺环己二烯酮骨架及其抗肿瘤活性研究通过简单易得的手性吡唑四氢吡喃半缩醛高效合成了新型吡唑酮螺环己二烯酮抗肿瘤骨架。通过对底物适用范围的探讨,确定了该底物的适用范围。选取部分目标产物进行了初步的体外抗肿瘤活性测试,其中化合物5s表现出最好的体外抗肿瘤活性,可用于发展新型抗肿瘤药物,具有深入研究的价值。二、有机小分子催化异罗丹宁与α,β-不饱和醛的不对称Michael加成反应构建药物分子中的手性模块有机小分子催化的不对称反应在有机合成中应用广泛,它可以环境友好地快速高效合成生物活性分子和天然产物,特别是不对称的Michael加成可以有效的构建具有立体选择性的C-C键。近年来,有机小分子催化的不对称Michael反应引起了化学家的广泛兴趣,大量的合成方法得到了发展。异罗丹宁骨架的具有广泛的生物活性,然而,有机催化的不对称合成异罗丹宁鲜见报道。为了高效的构建p DOS库,本课题组前期发展了发散性有机分子催化的串联反应策略(DOCA),通过简单易得的噻唑烷二酮及其类似物与α,β-不饱和醛反应得到了一系列多样性分子骨架。其中以异罗丹宁为底物,通过Michael-环合串联反应合成了骨架不同的骈合硫代吡喃骨架。基于以上研究,异罗丹宁可以互变异构化成烯醇式Michael供体,与二烯醛通过有机催化发生共轭加成反应,得到了一系列的高收率和中等到优秀对映选择性(ee值最高值>99%)的4,5-双取代的异罗丹宁目标产物,该产物是快速合成手性异罗丹宁的构建模块,具有很好的应用前景。因异罗丹宁具有多样的生物活性,对4,5-双取代的异罗丹宁目标产物进行药理活性研究将有助于药物先导物的发现,具有深入研究的价值。三、基于氧化还原-氨基化-芳构化-Friedel-Crafts酰基化串联反应快速构建吡咯[1,2-b]异喹啉-10(5H)-酮骨架及新型拓扑异构酶抑制剂的发现吡咯[1,2-b]异喹啉酮骨架广泛分布于许多天然产物中,但目前合成该骨架的方法非常有限。通过文献调研,我们发展了一种新的氧化还原-氨基化-芳构化-Friedel-Crafts酰基化串联反应,快速构建了吡咯[1,2-b]异喹啉-10(5H)-酮骨架。通过对反应条件的优化,确定了最优反应条件,并在此基础上进行了底物适用性的探讨。研究结果表明,该串联反应底物适应性较好,目标产物能够通过一步反应得到,最高收率为96%。抑酶活性实验和体外抗肿瘤实验研究发现,化合物3h为Top1和Top2双重抑制剂,可以作为抗肿瘤先导化合物值得进一步研究。四、总结综上所述,本研究通过多种串联反应构建了4种优势骨架,并设计合成了160个首次报道的新化合物,通过生物活性评价发现了3种全新结构类型的抗肿瘤先导化合物。本论文将合成方法学与药物化学结合,发现了抗肿瘤先导结构,为开发具有自主知识产权的抗肿瘤创新药物奠定了基础。