呼吸系统长期与环境中的污染、病原微生物、危险信号等直接接触。这些吸入的物质可作为过敏原诱导二型免疫反应的过度活化,从而促进肺泡中嗜酸性粒细胞浸润、肥大细胞活化,使得气道狭窄、黏液增多、气道反应性提高,最终表现为哮喘。因此,对各类刺激的识别和炎症性应答对哮喘的发生及发展具有重要调控作用。目前,哮喘的治疗方案主要包括以下三类药物:抗炎药、气管扩张剂、免疫调节剂。其中,皮质类固醇作为抗炎药物在各分级的哮喘的治疗中广泛应用。但长期使用类固醇可能会导致患者出现钙流失、感染易发等副作用。因此,阐明介导哮喘中炎症反应的关键信号通路不仅有助于揭示其发病机制,也可提供新的干预策略。我们的研究旨在探究哮喘发生发展中的炎症反应发生机制,以及寻找过敏性哮喘的干预手段,具体工作分为以下两部分:Ⅰ.SLC37A2在过敏性哮喘中的作用及机制研究SLC37A2（solutecarrierfamily37,member2）分布于内质网膜,负责将细胞质中的六磷酸葡萄糖（glucose-6-phosphate,G6P）转运至内质网腔内,其他功能以及它在疾病中的作用鲜有报道。其同家族的G6PT（glucose-6-phophate transporter）通过G6PT-H6PDH-11βHSD1三联体参与皮质醇调控的G6P重分布,但G6P对皮质醇是否有调控作用目前仍不清楚。我们的研究发现,哮喘诱导的血清皮质醇下调依赖SLC37A2。我们进一步发现,SLC37A2对屋尘螨诱导的哮喘中的炎症反应发生、树突状细胞成熟和分化以及上皮细胞的活化具有促进作用,其对哮喘的促进作用依赖于非造血来源细胞。最后,我们发现,在过敏性哮喘中,SLC37A2缺陷小鼠气管上皮细胞糖皮质激素应答基因表达上调。本研究发现SLC37A2对过敏性哮喘中的皮质醇产生以及炎症反应具有重要调控作用,抑制SLC37A2对过敏性哮喘有显著的抑制效果,因此SLC37A2具有成为哮喘治疗靶点的潜力。Ⅱ.NLRP3炎症小体促进过敏性哮喘的作用机制及干预手段研究NLRP3作为模式识别受体NOD样受体家族中最重要的成员,近年来被发现与多种慢性炎症性疾病相关,包括二型糖尿病、痛风、阿兹海默症等。NLRP3能够识别病原相关与危险相关的多种信号,促进炎症小体活化。有报道指出NLRP3具有调控哮喘发生发展的作用,但其中机制尚不清楚。我们的研究结果显示,吸入屋尘螨促进小鼠肺脏中肺泡巨噬细胞NLRP3炎症小体活化。同时,NLRP3对屋尘螨诱导的气道炎症反应具有促进作用。在NLRP3 Y30E突变型小鼠中诱导哮喘,我们发现NLRP3炎症小体活化参与促进屋尘螨诱导的气道炎症及二型免疫反应。最后,NLRP3的特异性抑制剂RRx-001对屋尘螨诱导过敏性哮喘中的炎症反应具有显著抑制效果,其治疗效果依赖NLRP3。RRx-001给药可有效抑制小鼠中屋尘螨诱导的细胞浸润、病理损伤及二型免疫反应活化等。本研究发现肺泡巨噬细胞介导的NLRP3炎症小体活化在哮喘中的重要作用,并提出基于小分子抑制剂RRx-001靶向NLRP3的哮喘治疗新策略。我们的研究发现SLC37A2对过敏性哮喘中的皮质醇产生及炎症反应具有重要调控作用,进一步解析了 NLRP3炎症小体促进哮喘的机制,并证明靶向NLRP3的抑制剂RRx-001可作为哮喘的候选药物。