乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着全球女性健康。据统计，2008年全球有138万乳腺癌新发病例，约占女性所有恶性肿瘤新发病例的23%，一半以上的乳腺癌新发病例和死亡病例都来自于发展中国家。乳腺癌也是我国女性最常见的恶性肿瘤，且其发病率仍以每年3-5%的速度递增，发病年龄呈现年轻化的趋势。因此，如何识别高危人群，针对性地开展预防和筛查，降低乳腺癌的发病率和死亡率是当前面临的重要挑战。乳腺癌的发生发展是遗传因素与环境因素共同作用的结果，而遗传背景的差异可能影响个体在相同暴露因素下对乳腺癌的易感性。迄今为止，乳腺癌遗传易感性的研究已经发现了一些与其发生发展密切相关的基因，比如目前已经确定的高共显性基因，包括经典的BRCA1/BRCA2抑癌基因，共济失调毛细血管扩张症突变基因ATM以及TP53基因等，这些高共显性基因与家族性乳腺癌的发生密切相关，而且它们的突变可以显著增加乳腺癌的患病风险。研究发现，大约25%的家族性乳腺癌的病人可以归因于这些基因的突变，但是这些高共显性的基因在一般人群中的频率又极低，只能解释不到5%的散发性的乳腺癌病人，这些结果提示我们一些低共显性基因的变异在乳腺癌的发生发展中同样起到不可忽视的作用。近年来，全基因组关联研究(GWAS)作为研究复杂性疾病强有力的工具，也先后发现了染色体1p11,5p12,6q25,8q24,14q24等多个乳腺癌易感区域，但是由于GWAS研究对疾病的选择有所限制，不但需要非常大的样本量来筛选易感位点，对于低频率的SNP需要更大的测序工作量来保证筛选工作的有效性，而且这些位点也仅仅能解释不到30%的家族性乳腺癌发病原因。因此，大量候选基因的遗传变异在乳腺癌的发生发展中所起的重要作用就有可能弥补乳腺癌的遗传易感信息缺失。自噬，又称为II型程序性细胞死亡，在进化过程中高度保守，普遍存在于真核细胞，是细胞维持生存的一种重要机制。在饥饿、缺氧等状态下，细胞迫切需要能量产生，为了减少自身损伤，细胞依靠自噬作用对受损的细胞器或生物大分子物质进行降解，以实现对细胞内成分的循环利用并提供能量，从而维持其正常的生命活动。自噬在肿瘤的发生发展过程中起到抑制和促进的双重作用。一方面，自噬抑制或缺失可以导致细胞的恶性转化，进而产生自发性肿瘤，如自噬基因Beclin1敲除的小鼠乳腺癌的发生率升高，另一方面，由于细胞遭遇应激(如抗肿瘤药物)时，自噬可以保护细胞并提高其存活能力，可见自噬激活也可能有利于肿瘤的发展。由此可见，自噬相关基因在促进乳腺癌的发展进程以及影响其预后方面均发挥着重要的作用。在自噬体形成过程中，与自噬体发生相关的两个必要过程已经被认识：(1)在自噬体的形成中依赖于Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶(Class III PI3K)的作用，Class III PI3K与Beclin1形成复合体介导囊泡成核，促使其他自噬蛋白的定位，形成杯状的分隔膜，促进自噬体膜的形成；(2)在自噬体形成的过程中，两条泛素样蛋白加工修饰途径：ATG12-ATG5结合途径和LC3修饰途径在自噬体膜的扩展中起着促进自噬膜的伸展扩展，使之由开始的小囊泡样、杯样结构逐渐发展为半环状、环状结构的作用。参与这两个过程的关键分子可以发挥致癌或者抑癌基因的作用，影响包括乳腺癌在内的多种肿瘤的发生发展。目前关于自噬基因遗传变异的多态性研究多集中在肺结核、炎症性肠病以及胃癌，尚未见自噬基因多态性与乳腺癌易感性的关联研究报道。因此，为了探索自噬过程在乳腺癌发生中的作用，研究自噬通路相关基因多态性与乳腺癌易感性的关系有助于进一步阐明乳腺癌的遗传易感机制。本研究选取了参与自噬体形成的两个过程的12个基因(BECN1, VMP1,UVRAG, AMBRA1, SH3GLB1, TP53INP2, ATG3, ATG5, ATG7, ATG10, ATG12和LC3)，联合Hapmap、SNPinfo等多个公共数据库资源结合HaploView软件筛选了23个功能性单核苷酸多态性(SNPs)位点，采用病例对照研究设计探讨自噬相关基因多态性与江苏汉族女性人群乳腺癌易感性之间的关联，应用IlluminaInfinium BeadChip (Illumina lnc.)平台在1064例来自2004年1月至2010年4月收集的南京周边地区经病理组织学确诊的新发乳腺癌病例和来自2004年至2006年期间江苏省进行社区慢性非传染性疾病筛查的健康人群1073例年龄匹配的健康女性对照中进行基因型检测。采用χ~2检验或t检验比较人口学特征、乳腺癌发病相关因素及23个多态位点基因型频率在病例组和对照组间的分布。采用logistic回归（调整因素为年龄、初潮年龄以及绝经状态）分析计算优势比(oddsratio，OR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)，估计各多态性位点与乳腺癌发病风险的关联强度，分层分析和多因素logistic回归控制混杂因素对分析结果的影响。研究发现，参与调节Beclin1-Vps34-p150复合体功能的UVRAG基因上游4.5kb的多态性rs7126727(C>A)与乳腺癌的发病风险存在统计学关联(OR=0.84,95%CI=0.71-0.99, P=0.040)。与CC基因型相比，每增加一个A等位基因，乳腺癌的发病风险平均下降16%。分层分析显示，该位点在首胎活产高年龄组效应更显著（首胎活产年龄<24岁：OR=1.09,95%CI=0.80-1.49;首胎活产年龄≥24岁:OR=0.74,95%CI=0.60-0.91）(交互作用P值=0.041)，其余的年龄、初潮年龄、绝经状态以及雌激素受体(estrogen receptor)状态、孕激素受体(progestrone receptor)状态各层亚组中均不存在显著差异(P>0.05)。此外，本研究未发现位于VMP1、AMBRA1、SH3GLB1、TP53INP2基因8个位点与乳腺癌发病风险存在显著关联。在参与促使自噬体膜扩展的两条泛素样蛋白加工修饰途径的5个基因14个功能性SNP位点中，位于ATG10基因第6外显子rs1864182(A>C)和第2内含子区域rs10514231(A>G)与乳腺癌的发病风险显著相关(rs1864182：OR=0.77，95%CI=0.61-0.96，P=0.023；rs10514231：OR=0.75，95%CI=0.59-0.93，P=0.010)。此外，位于该基因第6外显子区域的rs1864183G等位基因可降低乳腺癌发病风险(OR=0.82，95%CI=0.68-1.00)，但尚未达到统计学水准(P=0.052)。分层分析显示在未绝经、月经初潮年龄早(<16岁)、首胎活产年龄大(≥24岁)、ER阳性或者PR阳性的女性中效应更加显著。进一步研究基因环境交互作用发现，rs1864182和首胎活产年龄在乳腺癌发病危险中具有显著的交互作用(交互作用P值=0.025)。此外，本研究未发现ATG3, ATG5, ATG7, ATG12以及ATG10其他11个位点与乳腺癌发病风险存在显著关联。本研究首次系统筛选了参与自噬体形成两个过程12个基因23个位点，并在中国人群中探讨自噬相关基因多态性位点与乳腺癌发病风险的关联，研究结果表明位于调节Beclin1-Vps34-p150复合体功能的UVRAG基因上游4.5kb(rs7126727)和自噬体形成泛素样蛋白加工修饰途径ATG10基因第6外显子和第2内含子位置(rs1864182和rs10514231)的多态性与中国江苏汉族人群女性乳腺癌的遗传易感性相关。这些研究结果显示自噬相关基因多态性可能参与乳腺癌的发生，影响个体对乳腺癌的易感性。本研究发现的乳腺癌相关位点可能作为易感性生物标志物用于乳腺癌高危人群筛选，对乳腺癌预防和早期筛检具有一定的指导意义。