目的:抑郁症和创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder,PTSD）是两种常见的情感性精神障碍。具有高患病率、高复发率、高致残率和致死率、低检出率、低治疗率和低治愈率的特点,给患者及其家庭、社会带来了沉重的医疗卫生负担。临床上抑郁症与PTSD显示出很高的共患率,提示二者可能有共同的发病机制。目前临床上抑郁症和PTSD均以靶向单胺系统的药物治疗为主,存在起效慢、有效率不够高、不良反应多等缺憾,制约了抑郁症和PTSD的临床治疗。二者治疗不理想的根本原因是发病机制不清楚,因此深入研究抑郁症及PTSD的病理机制,发现新的参与抑郁症、PTSD发病的神经递质/调质系统和新的潜在药靶,对于提出抗抑郁药、抗PTSD药研发新策略,提高抑郁症和PTSD的治疗水平具有重要的科学意义和潜在的应用价值。抑郁症和PTSD虽然是两种不同的疾病,但是二者的病理机制存在一定的相似之处。抑郁症和PTSD同属神经可塑性障碍疾病,谷氨酸神经传递功能上调、海马神经可塑性降低可能是二者的共同机制,提示干预谷氨酸系统功能和神经可塑性可能同时具有抗抑郁、抗PTSD作用。胍丁胺被认为是咪唑啉受体的内源性配体,近年来诸多研究发现其可能是一种新的神经调质,具有重要的生理功能,参与包括抑郁症在内的多种疾病的病理过程。包括本课题组在内的国内外研究显示,胍丁胺在实验动物的多种抑郁模型上具有抗抑郁作用,其抗抑郁作用可能与激活I₁咪唑啉受体（I₁ imidazoline receptor,I₁R）、α₂肾上腺素受体（α₂ adrenergic receptor,α₂AR）等有关,但是确切的受体机制仍然不清楚,下游机制可能与调节单胺系统、谷氨酸系统功能和神经可塑性等有关,我们推测胍丁胺除了抗抑郁外,可能也具有抗PTSD作用。因此,胍丁胺具有抗抑郁作用,但其作用机制尚不明确;胍丁胺是否具有抗PTSD的作用,尚无文献报道。基于以上问题,本研究在多种动物模型上进一步验证胍丁胺的抗抑郁作用、研究其是否具有抗PTSD作用,并利用药理学拮抗剂研究胍丁胺产生上述作用的受体机制,为深入理解抑郁症与PTSD的病理机制（特别是二者的相似之处）提供实验依据,为探索抑郁症及PTSD防治的新思路、研发理想的治疗药物提供线索。方法:1采用小鼠悬尾、强迫游泳急性抑郁模型,利用药理学拮抗剂研究胍丁胺抗抑郁作用的受体机制。2采用获得性无助亚急性抑郁模型和药理学拮抗剂,研究胍丁胺的抗抑郁作用及其受体机制。3采用大鼠时间依赖敏化（Time-dependent sensitization,TDS）和小鼠短暂电击模型研究胍丁胺的抗PTSD作用。4采用大鼠TDS模型,利用药理学拮抗剂研究胍丁胺抗PTSD作用的受体机制。结果:1急性抑郁模型中胍丁胺抗抑郁作用的受体机制:在小鼠悬尾和强迫游泳急性抑郁模型上,单次灌胃（p.o.）给予胍丁胺20、40 mg/kg显著缩短小鼠悬尾及强迫游泳不动时间（P<0.05,n=9）;伴随胍丁胺（40 mg/kg,p.o.）给予依法克生（1 mg/kg,i.p.）可阻断胍丁胺缩短小鼠悬尾和强迫游泳不动时间的作用（P<0.01,n=9-10）;而伴随胍丁胺（40 mg/kg,p.o.）给予育亨宾（5 mg/kg,i.p.）,对胍丁胺缩短小鼠悬尾及强迫游泳不动时间的作用无显著影响（P>0.05,n=9-10）,提示在这两个急性模型中胍丁胺的抗抑郁作用主要由I₁R介导、与α₂AR无关。2亚急性抑郁模型中胍丁胺的抗抑郁作用及其受体机制:在小鼠获得性无助模型上,连续5 d灌胃（p.o.）给予胍丁胺20 mg/kg显著缩短小鼠的逃避潜伏期、减少逃避失败次数（P<0.01,n=7-11）,提示胍丁胺在亚急性抑郁模型中具有抗抑郁作用;伴随胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.,共5 d）给予依法克生（0.5 mg/kg,i.p.,q.d.,共5 d）可阻断胍丁胺缩短小鼠逃避潜伏期、减少逃避失败次数的作用（P<0.01,n=8）;伴随胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.,共5 d）给予育亨宾（3 mg/kg,i.p.,q.d.,共5 d）也能阻断胍丁胺缩短小鼠逃避潜伏期、减少逃避失败次数的作用（P<0.05,n=7-8）,提示在此亚急性模型中胍丁胺的抗抑郁作用与I₁R和α₂AR均有关。3胍丁胺的抗PTSD作用:在大鼠TDS模型上,连续给予胍丁胺单药5-20mg/kg（p.o.,q.d.）对开场实验中的跨格数和站立次数均无显著性影响（P>0.05,n=12-13）,提示在此剂量范围内胍丁胺不影响实验大鼠自发活动;胍丁胺20mg/kg（p.o.,q.d.）显著缩短大鼠的僵住时间（P<0.05,n=12-13）、增加高架十字迷宫实验中的开臂探臂时间百分比（P<0.01,n=8-12）。每日2次连续给予胍丁胺也得到类似结果:连续给予胍丁胺5-40 mg/kg（p.o.,b.i.d.）对开场实验中的跨格数和站立次数均无显著性影响（P>0.05,n=7-10）,胍丁胺5、40mg/kg（p.o.,b.i.d.）显著缩短大鼠的僵住时间（P<0.01和P<0.001,n=7-10）,胍丁胺5、10、40 mg/kg（p.o.,b.i.d.）增加高架十字迷宫实验中的开臂探臂时间百分比（P<0.05,n=5-8）。以上结果提示,在大鼠TDS模型中,胍丁胺具有降低PTSD形成的作用,表现为减轻情景恐惧和焦虑样行为。在小鼠短暂电击模型中,连续给予胍丁胺10-40 mg/kg（p.o.,q.d.）对开场实验中的跨格数和站立次数均无显著性影响（P>0.05,n=9-11）,胍丁胺10、20 mg/kg（p.o.,q.d.）显著缩短小鼠的僵住时间（P<0.05,n=9-11）,胍丁胺10 mg/kg（p.o.,q.d.）增加高架十字迷宫实验中的开臂探臂时间百分比（P<0.05,n=7-9）。这一结果提示,在小鼠短暂电击模型中,胍丁胺也具有降低PTSD形成的作用。4胍丁胺抗PTSD作用的受体机制:在大鼠TDS模型中,连续给予胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.）、依法克生（0.5 mg/kg,i.p.,q.d.）、育亨宾（2 mg/kg,i.p.,q.d.）、伴随胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.）给予依法克生（0.5 mg/kg,i.p.,q.d.）或伴随胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.）给予育亨宾（2 mg/kg,i.p.,q.d.）对开场实验中的跨格数和站立次数均无显著性影响（P>0.05,n=7-10）,提示实验中选用的各剂量药物不影响自发活动;胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.）显著缩短大鼠的僵住时间（P<0.001,n=7-10）,伴随胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.）给予依法克生（0.5 mg/kg,i.p.,q.d.）可阻断胍丁胺缩短大鼠僵住时间的作用（P<0.001,n=7-10）,伴随胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.）给予育亨宾（2 mg/kg,i.p.,q.d.）也能阻断胍丁胺缩短大鼠僵住时间的作用（P<0.05,n=9-10）,提示胍丁胺降低情景恐惧的作用与I₁R和α₂AR均有关;胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.）显著增加高架十字迷宫实验中的开臂探臂时间百分比（P<0.01,n=7-10）,依法克生（0.5 mg/kg,i.p.,q.d.）显著增加高架十字迷宫实验中的开臂探臂时间百分比（P<0.01,n=7-10）,伴随胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.）给予依法克生（0.5 mg/kg,i.p.,q.d.）对胍丁胺增加开臂探臂时间百分比的作用无影响（P>0.05,n=7-10）;育亨宾（2 mg/kg,i.p.,q.d.）对高架十字迷宫实验中的开臂探臂时间百分比无影响（P>0.05,n=9-10）,伴随胍丁胺（20 mg/kg,p.o.,q.d.）给予育亨宾（2 mg/kg,i.p.,q.d.）能阻断胍丁胺增加开臂探臂时间百分比的作用（P<0.05,n=9-10）,提示胍丁胺缓解焦虑样行为的作用由激活α₂AR介导。上述结果提示,胍丁胺的抗PTSD作用与I₁R和α₂AR均有关。结论:1胍丁胺具有抗抑郁作用,但其在急性抑郁模型与亚急性抑郁模型中抗抑郁作用的受体机制不完全相同,在急性模型中主要由激活I₁R介导,而在亚急性模型中与激活I₁R及α₂AR均相关。2在大鼠TDS和小鼠短暂电击两种PTSD模型中首次发现胍丁胺具有抗PTSD作用,其受体机制与激活I₁R及α₂AR相关。综上所述,本研究发现胍丁胺、I₁R及α₂AR参与了抑郁症及PTSD的病理过程,进一步提示抑郁症与PTSD可能存在共同的病理机制,为深入理解这两种疾病的核心机制、探索新的治疗策略提供了一定的线索。