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目的:研究解郁安神颗粒（Jieyu Anshen granule,JY）对中风后抑郁（post-stroke depression,PSD）大鼠模型的治疗作用及其作用的神经网络机制,为JY临床应用提供实验依据,为中医药治疗PSD提供理论支持。方法:采用大脑中动脉阻塞法（middle cerebral artery occlusion,MCAO）建立局灶性脑缺血大鼠模型,联合慢性不可预知性温和刺激（chronic unpredictable mild stress,CUMS）及孤养制备PSD大鼠模型。MCAO术后24 h根据Zea-Longa神经功能评分选取≥1并<4分的大鼠,随机分为:对照（control,CON）组、模型（MCAO+CUMS）组、阳性对照药艾司西酞普兰10 mg/kg（MCAO+CUMS+escitalopram 10 mg/kg,CIT10）组、解郁安神颗粒1 g/kg（MCAO+CUMS+JY 1 g/kg,JY1）及3 g/kg（MCAO+CUMS+JY 3 g/kg,JY3）组,每组10只。MCAO术后第2日起,除CON组,其余各组给予18 d的CUMS,同时各组开始灌胃给药,1次/d,连续给药28 d。第一部分:每周记录大鼠体重变化;通过糖水偏爱实验、强迫游泳实验及旷场实验评价动物的的抑郁样行为;通过平衡木行走实验、触觉刺激实验、圆柱体实验及前肢握力实验评价动物的神经功能;通过Morris水迷宫实验评价动物的认知功能。第二部分:给药结束后,处死大鼠,腹主动脉分离血清,取脑并分离前额皮质、海马、下丘脑及纹状体等脑区。高效液相色谱法检测大鼠前额皮质、海马、下丘脑及纹状体的去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）及5-羟色胺（5-HT）等单胺类神经递质水平。Western blot检测大鼠前额皮质及海马5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)、肾上腺素能α2受体（ADRα2）、核因子κB（NF-κB）、IκB-α表达,以及海马磷酸化细胞外信号调节激酶（p-ERK1/2）、磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白（p-CREB）、脑源性神经营养因子（BDNF）表达。ELISA法检测大鼠血清促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮（CORT）水平,以及血清、前额皮质及海马肿瘤坏死因子α（TNF-α）及白介素1β（IL-1β）水平。免疫荧光法检测大鼠的海马神经再生。处死前一天磁共振波谱检测大鼠前额皮质及海马N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、胆碱化合物（Cho）、谷氨酸（Glu）及肌醇（mI）水平。基因芯片检测大鼠海马差异基因表达谱。结果:第一部分:1.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠体重增长缓慢,在第28 d时明显低于CON组（P<0.05）;与MCAO+CUMS组相比,CIT10及JY3组大鼠体重在第28 d时明显高于MCAO+CUMS组（P<0.05）。结果表明CIT及JY能够明显改善PSD大鼠体重的增长缓慢。2.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠在第14 d及19 d时糖水偏爱率明显降低,游泳不动时间明显增加,水平运动及垂直运动次数明显减少（P<0.05,P<0.01）;与MCAO+CUMS组相比,CIT10、JY1及JY3组大鼠在第19 d时糖水偏爱率明显升高,游泳不动时间明显减少,水平运动及垂直运动次数明显增加（P<0.05,P<0.01）。结果表明CIT及JY能够改善PSD大鼠的快感缺失、绝望情绪、自主及探究活动水平。3.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠平衡木行走时间明显增加,触碰时间明显增加,不对称值明显升高,前肢握力明显降低（P<0.05）;与MCAO+CUMS组相比,CIT10、JY1及JY3组大鼠平衡木行走时间明显减少,前肢握力明显升高（P<0.05）;CIT10及JY3组大鼠不对称值明显降低（P<0.05）。结果表明CIT及JY能够改善PSD大鼠的运动协调、平衡及运动神经肌肉系统功能障碍。4.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠在第3天、第4天时逃避潜伏期均明显增加（P<0.05）;与MCAO+CUMS组相比,CIT10、JY1及JY3组大鼠在第3天时逃避潜伏期明显减少（P<0.05,P<0.01）,CIT10及JY1组大鼠在第4天时逃避潜伏期明显减少（P<0.05）。与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠目标象限停留时间及距离均明显减少（P<0.05）。与MCAO+CUMS组相比,CIT10、JY1及JY3组大鼠目标象限停留距离明显增加（P<0.05）。结果表明CIT及JY能够改善PSD大鼠的学习与记忆功能。第二部分:1.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠前额皮质DA及5-HT水平明显降低（P<0.01）。与MCAO+CUMS组相比,JY1组大鼠前额皮质DA及5-HT水平明显升高（P<0.05,P<0.01）。与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠海马DA、NE及5-HT水平明显降低（P<0.01）。与MCAO+CUMS组相比,CIT10组5-HT、JY1组大鼠海马DA及5-HT水平明显升高（P<0.05,P<0.01）。与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠下丘脑NE、DA及5-HT水平明显降低（P<0.01）。与MCAO+CUMS组相比,CIT10组DA及5-HT,JY1组大鼠下丘脑NE、DA及5-HT水平均明显升高（P<0.05,P<0.01）。与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠纹状体NE、DA及5-HT水平明显降低（P<0.01）。与MCAO+CUMS组相比,CIT10及JY1组大鼠纹状体NE水平明显升高（P<0.05,P<0.01）。结果表明CIT及JY能够提高PSD大鼠各脑区的单胺递质水平。2.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠前额皮质及海马5-HT1AR表达明显降低（P<0.05,P<0.01）;与MCAO+CUMS组相比,CIT10及JY1组前额皮质5-HT1AR,CIT10、JY1及JY3组大鼠海马5-HT1AR表达均明显升高（P<0.05,P<0.01）。与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠前额皮质ADRα2表达明显降低（P<0.01）,海马ADRα2表达明显升高（P<0.01）;与MCAO+CUMS组相比,JY1及JY3组大鼠前额皮质ADRα2表达明显升高（P<0.01）,CIT10、JY1及JY3组大鼠海马ADRα2表达明显降低（P<0.01）。结果表明CIT及JY能够调节PSD大鼠前额皮质及海马5-HT1AR及ADRα2表达。3.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠血清ACTH及CORT水平明显升高（P<0.01）;与MCAO+CUMS组相比,CIT10、JY1及JY3组大鼠血清ACTH水平,JY1及JY3组大鼠血清CORT水平均明显降低（P<0.05,P<0.01）。与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠海马GR表达明显降低（P<0.01）;与MCAO+CUMS组相比,JY1及JY3组大鼠海马GR表达明显升高（P<0.01）。结果表明CIT及JY能够抑制PSD大鼠HPA轴紊乱,上调海马GR表达。4.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠海马齿状回BrdU/NeuN双标细胞数目明显减少（P<0.05）;与MCAO+CUMS组相比,CIT10及JY1组大鼠海马齿状回BrdU/NeuN双标细胞数目明显增加（P<0.05）。结果表明CIT及JY能够促进PSD大鼠海马的神经再生。5.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠海马p-ERK1/2、p-CREB及BDNF表达明显降低（P<0.05,P<0.01）;与MCAO+CUMS组相比,JY1及JY3组大鼠海马p-ERK1/2、p-CREB及BDNF表达明显升高（P<0.05,P<0.01）。结果表明CIT及JY能够激活PSD大鼠海马ERK/CREB/BDNF通路。6.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠血清、前额皮质及海马TNF-α水平明显升高（P<0.05,P<0.01）;与MCAO+CUMS组相比,JY3组大鼠血清TNF-α,CIT10及JY3组大鼠前额皮质TNF-α,CIT10、JY1及JY3组大鼠海马TNF-α水平均明显降低（P<0.05）。与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠海马IL-1β水平明显升高（P<0.05）;与MCAO+CUMS组相比,JY3组大鼠海马IL-1β水平明显降低（P<0.05）。与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠前额皮质及海马NF-κB表达明显升高（P<0.05,P<0.01）;与MCAO+CUMS组相比,CIT10、JY1及JY3组大鼠前额皮质NF-κB表达,CIT10及JY3组大鼠海马NF-κB表达均明显降低（P<0.05,P<0.01）。与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠前额皮质及海马IκB-α表达明显降低（P<0.05,P<0.01）;与MCAO+CUMS组相比,CIT10、JY1及JY3组大鼠前额皮质及海马IκB-α表达均明显升高（P<0.01）。结果表明CIT及JY能够通过NF-κB信号通路抑制PSD大鼠前额皮质及海马的炎症反应。7.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠海马NAA/Cr、Cho/Cr、Glu/Cr及mI/Cr比值明显降低（P<0.05,P<0.01）;与MCAO+CUMS组相比,JY3组大鼠海马NAA/Cr,CIT10及JY3组Cho/Cr、Glu/Cr及mI/Cr比值均明显升高（P<0.05,P<0.01）。与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠前额皮质NAA/Cr及Cho/Cr比值均明显降低（P<0.05）;与MCAO+CUMS组相比,JY3组大鼠前额皮质Cho/Cr比值明显升高（P<0.05）。结果表明CIT及JY能够改善PSD大鼠神经元的损伤及功能紊乱。8.与CON组相比,MCAO+CUMS组大鼠海马差异表达基因数目为176个,其中上调15个,下调161个;与MCAO+CUMS组相比,JY3组大鼠海马差异表达基因数目为314个,其中上调284个,下调30个。差异表达基因功能主要涉及神经递质合成及代谢、神经免疫、神经可塑性、神经内分泌、神经再生、能量代谢、药物蛋白转运、离子通道、细胞增值与凋亡及神经系统调节等方面。差异表达基因介导的信号转导通路主要包括MAPK信号通路、NF-κB信号通路、Notch信号通路、JAK-STAT信号通路、mTOR信号通路、神经营养蛋白信号通路等。结论:1.MCAO联合CUMS及孤养可成功制备PSD大鼠模型。2.JY对PSD大鼠模型具有抗抑郁的作用,可明显改善PSD大鼠快感缺失、行为绝望及运动减少的抑郁样行为。3.JY能够改善PSD大鼠的神经功能障碍,包括运动协调功能、平衡协调功能及神经肌肉力量。4.JY能够改善PSD大鼠的认知功能障碍,包括学习及记忆功能。5.JY对PSD大鼠抗抑郁作用的机制是多途径与多靶点的,其可能是通过调节脑内单胺类递质水平及其受体表达、抑制HPA轴亢进、促进海马神经再生、激活ERK/CREB/BDNF信号通路、抑制神经炎症及调节脑内能量代谢等系列神经-信号转导-内分泌-代谢网络来实现的。