背景：多氯联苯（PCBs）和有机氯农药DDT是环境中两类深受关注的持久性有机污染物（POPs），二者在化学结构上与甲状腺激素具有很强的相似性。国内外大量的监测数据表明，PCBs和DDT及其主要代谢产物p,p’-DDE广泛共存于多种环境介质和生物体内，且达到相当高水平。多年来大量内分泌干扰物研究主要集中在生殖发育毒性方面，而对甲状腺功能影响的研究相对较少。近年来人们已经开始关注DDT和PCBs对甲状腺功能的影响，发现DDT和PCBs的暴露，可能引起机体甲状腺激素功能紊乱，甚至引起甲状腺毒性作用，但是，其作用机制尚未完全阐明。此外，MAPK和PI3K/Akt信号转导通路是生物体内重要的信号转导通路，广泛参与介导细胞生长、发育、分裂、分化和凋亡等多种生理及病理过程。虽有报道 MAPK和PI3K/Akt信号转导通路不同程度的参与甲状腺激素效应的发挥和水平的调节，但在POPs致下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱中的作用却未见报道。　　目的：揭示p,p’-DDE或/和PCB153致青春前期大鼠甲状腺激素功能紊乱的分子机制，并阐明MAPK和PI3K/Akt信号转导通路在POPs致甲状腺功能损伤中的作用，从而为有机氯污染物和多氯联苯致甲状腺激素功能紊乱的防治提供新的学术思路和科学依据。　　方法：60只青春前期雄性SD大鼠，分为3批（20只/批），每批随机分为4个剂量组（5只/组）。用不同剂量的p,p’-DDE（0、20、60和100mg/kg）或/和PCB153（0、4、16和32mg/kg）腹腔注射染毒大鼠5天。在用不同浓度的p,p’-　　DDE或/和PCB153处理甲状腺细胞(Nthy-ori3-1）前，使用MAPK或PI3K/Akt信号通路的特异性抑制剂预处理细胞。ELISA、实时荧光定量PCR、Western blotting、免疫组化、免疫荧光、分光光度法、激光共聚焦等分子生物学实验方法或技术，用来分析检测相关基因、蛋白以及酶活性水平。　　结果：与对照组相比，p,p’-DDE染毒后，大鼠血清中甲状腺激素TT4和FT4水平下降（P<0.05）。p,p’-DDE可有效诱导肝Ⅰ型和Ⅱ型代谢酶，UDPGTs、CYP1A1和 CYP2B1基因表达、蛋白水平和酶活性均升高（P<0.05）。p,p’-DDE染毒后，大鼠血清中转甲状腺素蛋白（TTR）水平降低（P<0.01），而下丘脑中甲状腺激素受体（TRα1、TRβ1）的基因表达水平增强（P<0.05）。此外， p,p’-DDE还引起了机体的氧化应激，导致了血清中 GSH-PX和 SOD活性的降低（P<0.05），进而激活了下丘脑中 ERK信号转导通路。与对照组相比，染毒组大鼠ERK基因表达、p-ERK蛋白表达水平升高（P<0.05）。　　PCB153染毒后，大鼠血清中TT4、FT4、TT3和TRH水平降低，与对照组相比，差异具有统计学意义（P<0.05）。PCB153还可使血清中甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺过氧化物酶（TPO）和钠碘转运体（NIS）的水平降低（P<0.05），下丘脑中脱碘酶（D2、D3）基因表达也明显下降（P<0.05）。此外，与对照组相比，下丘脑中TSH受体（TSHr）和TRH受体（TRHr）基因表达水平也降低（P<0.05），但 TRα1和 TRβ1表达不受影响。另外，PCB153染毒可有效诱导肝I型和II型代谢酶，UDPGTs、CYP2B1和CYP3A1基因表达升高（P<0.05），但血清中 TTR水平未见明显变化。PCB153染毒后可引起机体氧化应激，血清中 GSH-PX和 SOD活性降低（P<0.05），进而激活 JNK信号通路，活化的JNK信号通路通过下调 TRHr蛋白的表达，干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴），但是ERK和P38信号通路未见激活信号。　　p,p’-DDE和 PCB153联合染毒后，大鼠血清中 TT4、FT4、TT3和 TSH水平降低（P<0.05）。p,p’-DDE和PCB153联合染毒降低了血清中TTR、Tg、D2水平，与对照组相比，差异均具有统计学意义（P<0.05）。另外，PCB153和p,p’-DDE联合染毒还诱导了肝I型和II型代谢酶的表达，UDPGTs、CYP1A1、CYP2B1和 CYP3A1基因表达升高（P<0.05）。另外，下丘脑中 TRα1、TRβ1和 TRHr表达也增强（P<0.05）。PCB153和p,p’-DDE联合染毒引起机体的氧化应激，血清中GSH-PX、SOD活性下降，而MDA水平升高（P<0.05），进而激活PI3K/Akt和ERK信号通路，活化的PI3K/Akt和ERK信号通路通过分别上调TRβ1和TRHr蛋白水平（P<0.05），协同干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴）的正常反馈调节。但是，JNK和P38信号通路未见激活信号。　　结论：在本实验条件下，p,p’-DDE或/和PCB153染毒引起青春前期大鼠甲状腺激素功能紊乱，潜在的机制包括：①.影响甲状腺激素的生物合成、转化、转运和代谢，干扰甲状腺激素水平；②.干扰甲状腺激素受体表达，影响甲状腺激素生物学效应发挥；③.激活MAPK和PI3K/Akt信号通路，干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能。　　创新：本课题以青春前期大鼠和甲状腺细胞为研究对象，①.明确了p,p’-DDE或/和PCB153致甲状腺功能损害的作用，其作用机制可能涉及多个方面；②.揭示了MAPK和PI3K/Akt信号通路在p,p’-DDE或/和PCB153致甲状腺激素功能紊乱中的作用；③.阐释了在p,p’-DDE或/和PCB153作用下，MAPK和PI3K/Akt信号通路与甲状腺激素受体之间的内在联系和作用。