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目的：胃癌(gastric cancer, GC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一,其发病率、死亡率在全世界恶性肿瘤中分别居第四位、第二位,尤其是晚期胃癌,其5年生存率仅为30%-40%,这一高死亡率与胃癌具有较强的侵袭和转移能力有关。近年来的研究认为,肿瘤的进展和侵袭,除了依靠癌细胞自身无限增殖的潜能,还取决于与其激活和“利用”周围间质微环境中各种成分的能力。癌相关成纤维细胞(caner-associated fibroblasts, CAFs),是肿瘤微环境中的重要成员之一,可以分泌多种生长因子、炎症因子、趋化因子和蛋白酶,这些因子通过旁分泌的作用方式,促进肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和转移,介导肿瘤微环境中新生血管的生成,局部炎症环境的产生以及细胞外基质的降解和重构。我们前期研究发现胃癌侵袭前沿的梭型/纤维状间质细胞中可以表达IL-22,但是其在胃癌组织中的具体来源、对肿瘤进展的影响以及与临床病理资料之间的关系尚不明确。因此本研究以IL-22为目标,首先研究其在胃癌中的表达、来源以及与胃癌患者预后的关系,然后通过一系列体外实验阐明IL-22在胃癌进展中的生物学作用及其作用机制,旨在为胃癌的诊断和治疗提供新的靶点。方法：(1)收集36例未接受任何手术前抗肿瘤治疗的胃癌患者组织标本,免疫组织化学法检测IL22和其功能性受体IL-22R1的表达和定位情况：(2)免疫组化检测IL-22下游信号通路蛋白ρ-STAT3的表达情况；(3)分析IL-22、IL-22R1和ρ-STAT3的表达与胃癌患者临床病理资料之间的关系；(4)逆转录PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)和Western-blot检测多种胃癌细胞系中IL-22受体IL-22R1/1L-10R2的表达情况；(5)分离和培养原代胃癌CAFs,通过ELISA方法检测IL-22蛋白的分泌情况；(6)采用WST-1方法检测IL-22对胃癌细胞AGS/MKN28曾殖情况的影响；(7)采用台盼蓝排斥染色法检测IL-22对胃癌细胞AGS/MKN28存活率的作用；(8)采用8μm孔径的Transwell小室检测IL-22对胃癌细胞AGS/MKN28侵袭能力的影响；(9)利用Western-blot检测IL-22作用下AGS/MKN28细胞内信号传导通路的活化情况。结果：(1)免疫组化结果提示,IL-22主要在胃癌侵袭前沿的梭型/纤维状间质细胞内表达,36例肿瘤组织中阳性表达29例,占80.6%；IL-22R1主要在胃癌细胞的胞质和胞膜表达,阳性表达33例,占91.7%,且免疫荧光双标的结果提示表达IL-22的间质细胞同时表达CAFs的特异性标志物α-SMA;(2) IL-22主要下游信号传导通路蛋白p-STAT3在胃癌细胞胞核内表达,检测的31例肿瘤组织中阳性表达17例,占54.8%；(3)统计学分析表明,IL-22阳性表达与提示胃癌患者不良预后的临床病理特征包括淋巴侵袭(P=0.0031)、淋巴结转移(P=0.0016)和临床分期(P=0.0035)有关,IL-22R1阳性表达与淋巴侵袭(P=0.0282)有关,p-STAT3阳性表达与淋巴结转移(P=0.0490)和IL-22表达(P=0.0364)有关;(4)RT-PCR结果显示IL-22受体IL-22R1/IL-10R2mRNA在检测的7种人胃癌细胞系中都有表达,Western-blot结果显示IL-22R1/IL-10R2蛋白在AGS/MKN28胃癌细胞中表达；(5)ELISA检测显示原代胃癌CAFs能够合成并分泌IL-22,培养基内IL-22蛋白浓度高于健康对照人群血清中IL-22蛋白的含量；(6)WST-1结果显示1-10ng/mL的IL-22对胃癌细胞AGS/MKN28的增殖能力没有影响；(7)台盼蓝排斥染色法结果显示1-10ng/mL的IL-22对胃癌细胞AGS/MKN28的存活率没有影响；(8)应用Transwell小室检测结果表明1-100ng/mL的IL-22可以促进AGS和MKN28的侵袭能力,且这种作用随浓度升高而增强,进一步实验证明IL-22这种促侵袭的能力可以被IL-22中和抗体阻断。(9) Western-blot结果显示IL-22刺激能激活胃癌细胞AGS/MKN28内STAT3和ERK信号传导通路。结论：IL-22主要来自于胃癌侵袭前沿间质微环境中的CAFs,其在胃癌组织中的高表达与提示患者不良预后的临床病理参数包括淋巴侵袭、淋巴结转移和临床分期有关。进一步的体外研究证实CAFs可以通过产生IL-22促进胃癌细胞的侵袭能力,这一作用主要通过激活细胞内STAT3和ERK信号传导通路实现。因此,IL-22可能成为未来胃癌诊断过程中判断患者预后的一个重要指标,并且为胃癌治疗提供一个潜在的靶点。