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阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)和Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是两种常见的蛋白构象病。研究表明,β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)和人胰岛淀粉样多肽(human islet amyloid polypeptide,h IAPP)的错误折叠和聚集是引起AD和T2DM的主要原因。现有的淀粉样蛋白聚集抑制剂往往因为功能单一而导致效果不佳,充分了解淀粉样蛋白在体内的聚集机理有利于多功能抑制剂的开发。体外研究发现Zn2+对淀粉样蛋白聚集具有显著影响。但实际在大脑内Zn2+是通过神经传递瞬间释放的Zn2+“脉冲”与淀粉样蛋白相互作用的。Zn2+“脉冲”停留时间很短,传统分析方法无法模拟这一时间范围,因此很难了解淀粉样蛋白与Zn2+在极短时间内的相互作用及其作用机理。同时目前对一些小分子抑制剂如何影响Zn2+介导的淀粉样蛋白聚集过程的研究也很贫乏。针对上述问题,本研究首先利用死时间为1 ms的停流光谱装置,对Zn2+与Aβ在极短时间内的相互作用特点和机理进行了研究。发现Zn2+能在1 ms内与Aβ42结合,造成Tyr10周围构象变化,使Aβ42疏水性增强,从而加大了分子间的疏水相互作用,加快和加剧了Aβ42的聚集。当Zn2+浓度达到100μmol/L时,快速阶段的速率常数能够达到没有Zn2+存在下的200倍。另外,Zn2+对Aβ42快速聚集的促进作用还与pH有关。有Zn2+存在时,Aβ42快速聚集的pH范围可加宽到5.2-7.8(没有Zn2+存在时的pH范围在5.2-6.2)。这意味着在Zn2+的作用下,Aβ42的快速聚集可发生在较宽pH范围的环境下。在上述研究的基础上,本研究又考察了巴西木素抑制Zn2+介导的Aβ42聚集的作用。发现巴西木素可以螯合Zn2+(KD=46±6.8μmol/L),并能与Zn2+竞争结合Aβ42,从而有效抑制Zn2+介导的Aβ42快速聚集,并降低其细胞毒性。同时发现,巴西木素还能抑制h IAPP的二级结构由α-螺旋向β-折叠转变,从而有效抑制hIAPP聚集。另外,巴西木素还具有解聚h IAPP已经形成的纤维,并降低hIAPP聚集所引起的的细胞毒性的作用。最后,本研究还考察了巴西木素和Zn2+对Aβ40和hIAPP成核作用的影响,发现Zn2+虽然抑制了Aβ40的自身成核和交叉成核,却促进了hIAPP的成核作用。而巴西木素则对Aβ40的成核作用具有良好的抑制效果。本研究完善了关于Zn2+影响淀粉样蛋白聚集作用的认识,证明了巴西木素是一种具有普适性的多功能淀粉样蛋白聚集抑制剂。这些发现有助于全面认识AD和T2DM等蛋白构象病的发病机理,从而研发更有效的淀粉样蛋白聚集抑制剂。