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背景阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)在中枢神经系统退行性病变篇章上画上了浓墨重彩的一笔,它遗传上具有高度异质性,且发病涉及多基因。人为的将它分为散发性阿尔兹海默病(Sporadic Alzheimer’s disease,SAD)和家族性阿尔兹海默病(Familial Alzheimer’s disease,FAD),临床上以记忆障碍、失语、人格和行为改变等表现为特征,严重影响患者的生存质量,给家庭和社会带来沉重的负担。研究指出21号染色体上淀粉样前体蛋白(Amyloid protein precursor,APP)基因、1号染色体上的早老素2(presenilin2,PSEN2)基因同14号染色体上的早老素1(presenilin1,PSEN1)基因为公认的FAD的致病基因,载脂蛋白(apolipoprotein E,APOE)基因是增加AD患病风险的基因,尤其是在SAD中。根据最新数据库结果显示近400种上述致病基因突变所导致的FAD已被报导。有高达百分之八十六的几率在有阳性家族史的早发型家族性阿尔兹海默病家系成员中检测出致病突变,其中,百分之六十发生在PSEN1基因上,百分之十五发生在APP基因上,PSEN2基因所占比例则极小。考虑到FAD发病年龄较早、危害重,对有阳性家族史的阿尔兹海默病患者及家系进行基因检测是必要的。目的本研究阐明了 2个分别由APP及PSEN1突变所导致的家族性阿尔兹海默病(Familial Alzheimer’s disease,FAD)家系的临床资料,并针对2个基因突变进行探讨分析。方法收集2018年10月就诊于郑州大学人民医院神经内科、临床诊断为早发型家族性阿尔茨海默病(Early onset Familial Alzheimer’s disease,EOFAD)的 2个先证者及其家系成员临床资料。采集先证者血样,给予人类全外显子测序(Whole Exome Sequencing,WES),根据《序列变异解读标准和指南》(2015)对遗传变异进行致病性评估,并对家系中部分成员及100名家系外个体给予一代验证,100名受试者中包括50例正常体检者和50例散发性阿尔茨海默病(Sporadic Alzheimer’s disease,SAD)患者,对淀粉样前体蛋白(Amyloid protein precursor,APP)基因突变家系包括先证者在内的10名家系成员给予载脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOE)分型检测。结果1.淀粉样前体蛋白(Amyloid protein precursor,APP)基因突变所致家系先证者表现为记忆力下降、言语重复、人格改变、精神行为异常、视空间障碍。全外显子测序(Whole Exome Sequencing,WES)发现先证者APP基因第17号外显子第717位点密码子发生c.2149G>A(p.V7171)突变,导致缬氨酸(Valine,V)被异亮氨酸(Isoleucine,L)取代,家系中另5位成员亦存在该位点突变,经Sanger测序证实。10名家系成员APOE分型检测均为ε3/ε3纯合型。未在100名家系外个体中检测到该突变。先证者头颅磁共振成像(MRI)平扫示双侧海马萎缩,左侧为著,头颅磁共振血管造影未发现明显异常。2.早老素蛋白1(presenilin1,PSEN1)基因突变家系表现为进行性记忆力下降、失用症、精神行为异常、视觉空间障碍和脾气性格改变。全外显子测序(Whole Exome Sequencing,WES)检测到该家系2名成员在PSEN1基因第5号外显子存在c.665A>T(p.Q222L)杂合变异,导致谷氨酰胺(Glutarnine,Q)被亮氨酸(Leucine,L)取代,其中一个家系成员经过Sanger验证携带该突变,但在其他7名未受影响的家庭成员及100名家系外个体中未检测到该突变。先证者海马薄扫示右侧海马萎缩,实验室检查未见明显异常。结论我们在家族史阳性的早发型家族性阿尔兹海默病患者(Early onset Familial Alzheimer’s disease,EOFAD)中检测到2个致病突变,其中APP p.V717I突变为世界上最早发现的APP致病突变,PSEN1p.Q222L突变目前国内外尚未见报导,可能为新的家族性阿尔兹海默致病突变位点。