表观遗传的改变和基因突变是肿瘤发生和发展的主要驱动力之一。组蛋白去甲基化酶广泛参与基因转录调控、DNA复制和损伤修复、细胞代谢编程和胚胎发育等多个生命过程,这一类大分子通过移除组蛋白赖氨酸或精氨酸残基上的甲基基团而改变染色体上组蛋白甲基化水平。组蛋白去甲基化酶KDM4B催化去除组蛋白H3第9位赖氨酸的二甲基化和三甲基化（H3K9me2/me3）修饰,且在不同的肿瘤组织中均有高表达。虽然KDM4B可以调控原癌基因或抑癌基因的表达,并可影响DNA损伤修复效率,但系统性的分析KDM4B过表达引起的全基因组H3K9me3水平变化的研究未见报道,给深入了解KDM4B高表达在肿瘤演进中的分子机制带来了困难。在本研究中,我们利用Ch IP-seq系统全面的分析了H3K9me3在基因组元件上的分布,发现了H3K9me3在基因组中的一类重复序列,即反转录转座子LINE-1（long interspersed nuclear elements 1）上大量富集。值得注意的是,依赖于KDM4B的H3K9me3更倾向分布于在进化上相对年轻的LINE-1上,而这一类转座子具有自主转座的能力。进一步发现,,KDM4B野生型而不是酶活中心氨基酸突变体的过表达可提高LINE-1编码基因的蛋白水平,与之对应的是KDM4B的缺失则降低了LINE-1的表达。此外,KDM4B的过表达可能通过其组蛋白去甲基化酶的活性来促进LINE-1的转座活性、拷贝数和DNA损伤。在乳腺癌细胞中,KDM4B表达量较高的细胞具有更加显著的LINE-1的表达、拷贝数和转座能力。重要的是,在KDM4B高表达的乳腺癌细胞中,KDM4B抑制剂的使用抑制了LINE-1的表达和其所介导的DNA损伤。为了解析KDM4B改变组蛋白甲基化的分子机制,本研究还初步探索了KDM4B和染色质相关的功能域与修饰有不同的组蛋白甲基基团的短肽之间的相互作用。本课题揭示了组蛋白去甲基化酶KDM4B是重要的反转录转座子LINE-1的调控因子,并在肿瘤基因组不稳定性中起到了重要作用,从新的角度深入解析了KDM4B在肿瘤细胞中高表达的致病分子机理,提出了新的肿瘤基因组不稳定性的诱因,为开发新的癌症预防策略和治疗方法提供了线索。