分子设计是新药创制成功的关键，如何高效的设计并合成出新药是其一大难点。随着分子生物学、结构化学、计算机化学等相关学科的发展，针对某一作用靶标进行高效的生物合理设计，已在全世界成为研究的前沿课题。怎样从大量具有特殊生物信息的化合物中获得先导化合物，开展分子设计，优化结构，建立新的筛选方法，总结构效关系，发现新的高活性化合物，逐步建立自己的创制理论体系，已成为十分迫切的任务。同样，在农药创制领域更是如此，新农药的创制只有选择若干个重要的病、虫、草害靶标，通过设计→合成→生测→生物学研究→再设计→再合成的循环中，才能取得重要进展。 本论文分别从小分子化合物信息和大分子靶标信息出发，通过计算机辅助的分子模拟与设计研究，建立了基于活性小分子聚集态的定量构效关系模型；对人亲环素A抑制剂进行了药效团与3D-QSAR的研究；通过分子动力学模拟变构乙酰胆碱酯酶的结构，揭示其对杀虫剂的抗性机理；针对典型的杀虫剂靶标进行了虚拟筛选研究。 目前，人们发现许多生物活性物质的活性与其分子聚集状态之间存在密切的联系。例如在杀虫剂方面，发现有很多化合物在生测实验中的离体活性与活体活性相去甚远，这很可能与它的分子聚集状态有关，因为在活体测试中存在着一个物质转运的过程，而它很可能是以分子聚集态的形式进行的。Seidler等也发现一些药物分子会在溶液中聚合从而获得了抑制靶标酶的活性。另外随着晶体学的发展，很多人都纷纷发现在分子的晶体结构中存在着许多分子间的弱键相互作用，比如氢键、疏水作用、静电作用等。迄今为止，还没有发现有关研究分子聚集态与生物活性之间关系的文献报道。本论文将通过三个系列的农药活性分子(苯甲酰脲类昆虫生长调节剂、苯甲酰脲基噁二唑类昆虫生长调节剂及磺酰脲类除草剂)构建起一座分子聚集态与生物活性之间的桥梁，进而揭示化合物在生物体内转运过程的黑箱一角。 亲环素A(CypA)与多种疾病密切相关，它可以与I型爱滋病毒(HIV-1)的Gag蛋白特异性地结合，而CypA抑制剂可以有效地抑制Gag-CypA之间的相互作用。CypA特异性地掺入到HIV-1病毒颗粒中，阻断CypA的掺入可以抑制HIV-1的复制。因此，设计合成新的CypA抑制剂具有重要的意义。本论文针对已经报道的几类CypA抑制剂建立了药效团模型和3D-QSAR分析，为设计新型CypA抑制剂提供思路。 昆虫乙酰胆碱酯酶(AChE)是有机磷与氨基甲酸酯类杀虫剂的作用靶标。这两类杀虫剂主要抑制乙酰胆碱酯酶催化水解乙酰胆碱(ACh)水解为乙酸和胆碱的过程，使ACh结合在乙酰胆碱受体(AChR)上，无法恢复AChR的功能，从而导致神经传导受阻，直至昆虫死亡。但伴随此类杀虫剂的长时间应用以及不合理使用，出现了昆虫的抗药性。抗性形成的关键是点突变和调节突变，前者尤为突出的是靶标抗性的点突变，而代谢抗性很可能是调节突变。昆虫乙酰胆碱酯酶由于发生了某些残基的突变导致构象的改变从而表达出杀虫剂抗性。本论文通过对变构的昆虫乙酰胆碱酯酶进行了分子动力学模拟分析揭示了抗性产生的机理，并在此基础上进行虚拟筛选得到一系列具有潜在负交互抗性的小分子。 昆虫蜕皮激素受体(EcR)是二芳酰肼类昆虫生长调节剂的作用靶标。这类昆虫生长调节剂与EcR-USP异源二聚体结合，导致幼虫不完全的过早蜕皮以致死亡。有文献指出昆虫蜕皮激素受体与该类昆虫生长调节剂结合的构象不同于与20-羟基蜕皮酮(20E)结合的构象，因此本论文利用诱导契合技术模拟昆虫蜕皮激素受体与二芳酰肼类化合物结合的不同构象，并在此基础上进行虚拟筛选得到一系列可能具有潜在杀虫活性的小分子。