【摘 要】
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近年来,非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）在全球范围内的发病率呈逐年上升趋势,NASH在普通人群中的发病率为2%～3%,约10%～20%的脂肪肝病例会发展成NASH。目前尚未有FDA批准的NASH药物上市,因此针对NASH的小分子药物研究具有重要的现实意义。奥贝胆酸（OCA）作为治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的药物已于2016年5月由FDA批
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近年来,非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）在全球范围内的发病率呈逐年上升趋势,NASH在普通人群中的发病率为2%～3%,约10%～20%的脂肪肝病例会发展成NASH。目前尚未有FDA批准的NASH药物上市,因此针对NASH的小分子药物研究具有重要的现实意义。奥贝胆酸（OCA）作为治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的药物已于2016年5月由FDA批准上市,在治疗NASH、胆汁淤积、脂肪代谢障碍等疾病中表现出一定的潜力。OCA能够通过激活FXR（法尼醇受体）,有效调控体内胆汁酸水平,从而达到对NASH的治疗。但是,OCA也存在包括瘙痒在内的一系列副作用。本论文对OCA进行结构优化及初步构-效关系研究,以期望获得副作用更小、效果更佳的化合物。本文主要工作由两部分组成:第一部分,奥贝胆酸并杂环衍生物的设计合成及其生物活性研究:以OCA为原料,设计全新合成路线,最终合成了12个新颖的奥贝胆酸并杂环衍生物,并用于FXR激动活性测试,测试结果显示其具有不同程度的FXR激动活性,其中化合物9、11活性良好,化合物11激动活性未超过OCA,但是其EC50优于奥贝胆酸;化合物9和11均具有较好的FXR/TGR5选择性,具有进一步研究的价值。第二部分,奥贝胆酸非对映异构体的设计合成及其生物活性研究:选用价廉易得的妊娠烯醇酮为原料,设计全新合成路线,并对相关反应条件进行优化,最终得到构型新颖的奥贝胆酸非对映异构体并进行FXR激动活性研究,在50μM时化合物54毒性（CN%=166.7±5.3%）明显低于OCA（CN%=41.2±3.8%）,有待于进一步探索其价值。本论文设计合成了新颖的奥贝胆酸并杂环衍生物及其非对映异构体,并进行了初步的生物活性研究,为奥贝胆酸类似物的深入开发提供了重要信息。
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