芒果苷-羟丙基-β-环糊精-包合物冻干粉针制剂工艺研究

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目的:研究芒果苷-羟丙基-β-环糊精包合物(羟丙基-β-环糊精,以下均记作:HP-β-CD)冻干粉针的最优制备工艺,改善芒果苷的水溶性及其制剂稳定性,对成品稳定性进行初步考察,为后续研究开发奠定基础。  方法:(1)运用包合技术制备芒果苷-HP-β-CD-包合物,改善芒果苷的水溶性。运用单因素试验法对碱液浓度、滴加速度、投药浓度、包合时间、活性炭用量等指标进行考察,结合正交设计法对芒果苷包合工艺的工艺参数进行优化,以包合物溶液中芒果苷含量(mg/ml)为指标,考察碱用量、包合温度、乙醇浓度等因素对包合效果的影响,确定最佳工艺。  (2)采取比较法,以芒果苷-HP-β-CD-包合物溶液干燥后产品外观形态为指标,确定最佳干燥方法。  (3)采用单因素试验法和比较法相结合,考察不同支架剂及其用量对芒果苷-HP-β-CD-包合物冻干产品的保护作用,以确定冻干处方,并对冻干工艺中预冻温度、预冻速度、预冻时间、冻干时间、支架剂混合时间、冻干体积等工艺参数进行考察,确定最佳冻干处方和冻干工艺。  (4)对制剂的外观、再分散性、PH值、水分含量、药物含量等指标进行测评。  (5)初步考察芒果苷-HP-β-CD-包合物冻干粉针在室温条件下的稳定性。  结果:(1)经过单因素考察得出碱液浓度、滴加速度、投药浓度、包合时间这四个因素对包合反应影响较小而投药浓度对反应结果具有较大影响。正交实验表明碱用量、包合温度、乙醇浓度这三个因素对包合反应没有显著性影响。  (2)经比较法确定芒果苷-HP-β-CD-包合物溶液干燥方法为冷冻干燥法。  (3)甘露醇的保护作用明显优于乳糖和葡萄糖,相较于海藻糖在价格上具有优势,且用少量即可达到较佳效果。  (4)各指标进行测评的结果:制剂的外观良好、再分散性、PH值、水分含量均符合药典规定,药物含量稳定。  (5)室温条件下的稳定性结果:室温下放臵三个月稳定。  结论:(1)最佳包合工艺:将纯度98%以上的芒果苷按投药浓度11.25mg/ml加入60%乙醇,快速加入摩尔比为1:1的1.5%氢氧化钠溶液调节溶液pH值,再加入摩尔比为1:1的HP-β-CD,在500C恒温下磁力搅拌1小时,回收乙醇,加入0.1%(w/v)针用活性炭煮沸30分钟,用0.22μm微孔滤膜过滤,即得。  (2)确定使用2%甘露醇(w/v)作为冻干支架剂,最佳冻干工艺为:将支架剂与芒果苷-HP-β-CD-包合物溶液混匀,磁力搅拌1小时,臵于已恒温-51℃的冷阱中快速预冻8小时,冻干24小时,即得。
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