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银屑病(psoriasis)是一种常见的皮肤特异性自身免疫性疾病,主要发病部位在皮肤,发病严重时甚至会导致其他器官的病变,例如银屑病型关节炎等疾病的发生。银屑病发病的免疫学机制复杂,发病机理尚不明确,固有免疫和获得性免疫在银屑病的发生和发展过程中都起着关键作用。目前普遍认为银屑病是一种由T淋巴细胞介导的慢性炎症疾病,T helper 1(Th1)与T helper 17(Th17)细胞,尤其是Th17细胞在银屑病的发生发展中具有重要的促进作用。此外,角质形成细胞(keratinocytes,KCs)、树突状细胞(dendritic cells,DCs)、B细胞以及其他类型的T细胞也发挥着重要的作用。银屑病是多种免疫细胞之间的免疫反应发生异常的结果。IL-27p28,又名 IL-30,是 IL-27 的亚基,其能够与 Ebi3(Epstein-Barr virus-induced gene 3,Ebi3)通过非共价键结合形成异源二聚体IL-27。最近研究表明,IL-30能够单独分泌,并行使独立的生物学功能。IL-30是gp130的天然拮抗剂,能够竞争性地抑制IL-27和IL-6与gp130的结合,从而拮抗IL-27和IL-6的生物学信号通路的激活,抑制Naive CD4+T细胞向Th1及Th17的分化,进而抑制了 Th1及Th17来源的IFN-γ和IL-17等细胞因子的产生,最终起到治疗免疫性疾病的作用。随着研究的深入,人们认识到IL-30除了作为gp130的拮抗剂起作用之外,它可能还具有自己的信号学通路,能够参与抑制炎症的免疫反应。并且其信号通路的激活可能是gp130依赖型的,由于gp130的广泛存在性,我们推断IL-30的作用可能具有广泛性。综合以上因素,可以推断IL-30可能对银屑病和其他自身免疫性疾病具有治疗效果。为了探究IL-30对银屑病的潜在治疗效果及治疗机理,我们首先成功地实现了 IL-30的可溶性表达,并用亲和层析的方法纯化得到了具有生物学活性的蛋白质。体外实验中,使用TNF-α、IL-17A、IL-22、OSM和IL-1α5种(简称M5)细胞因子刺激经过IL-30预处理及未经过预处理的人角质形成细胞系HaCat。结果显示,IL-30能够有效地抑制银屑病相关的因子的表达。为了明确IL-30对DCs的作用,用ELISA和qRT-PCR的方法检测了 IL-30 对 DCs 来源的炎症因子表达的影响,并用流式细胞术的方法检测了 IL-30 对 DCs 表面抗原提呈分子的表达量和经过IL-30处理的DCs对T细胞的增殖的影响。结果显示,IL-30能够显著抑制DCs来源的炎症因子的表达,并能够抑制MHCⅡ、CD40和CD86等的表达,从而有效地抑制DCs的抗原提呈作用,降低DCs介导的T淋巴细胞的增殖水平。体内实验中,为了研究IL-30对不同因素导致的银屑病样病变发生的抑制效果,选用了K14-VEGF(vascular endothelial growth factor,VEGF)转基因小鼠和咪喹莫特(imiquimod,IMQ)乳膏诱导的银屑病样病变小鼠模型。K14启动子介导的VEGF在角质形成细胞的表达,会导致血管增生和角质形成细胞的过度增殖;IMQ能够诱导DCs来源的IL-23等的表达,激活IL-23/T17炎症轴,最终导致银屑病样病变产生。结果显示,IL-30能够显著地抑制银屑病样病变的发生和发展。银屑病相关的炎症因子和炎症细胞在治疗后都显著性地下调。此外,还使用IMQ处理Ebi3-/-小鼠用以建立银屑病样病变模型,结果发现,与野生型(wide type,WT)小鼠相比,这种小鼠没有预想中那样发病更严重。为了明确IL-30在银屑病治疗上的作用机理,我们研究了 IL-30对与银屑病相关的生物学通路的作用。结果表明,IL-30能够激活STAT3通路并上调SOCS3(suppressors of cytokine signaling 3,SOCS3)的表达,能够抑制STAT3持续性过度磷酸化,并能够有效地抑制NF-κB等信号通路的激活。综上所述,IL-30能够同时抑制Th1及Th17细胞的分化,同时还能作用于固有免疫相关细胞,并抑制DCs介导的抗原提呈过程,切断固有免疫和获得性性免疫之间的联系。IL-30这种多样性生物学功能,为其应用于银屑病等自身免疫病的治疗奠定了基础。本研究阐明了 IL-30能够应用于银屑病治疗的机理,为银屑病的治疗提供了更广阔的研究思路。