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第一部分R-脯氨酸衍生物催化的帕罗西汀中间体的不对称合成
摘要
抑郁症是一种由脑内5-羟色胺(5-HT)功能失调引起的精神疾病。
帕罗西汀通过强效、高选择性地抑制5-HT再摄取而达到抗抑郁效果。
基于S-脯氨酸衍生物催化的Michael加成模型反应，我们设计了以R-脯氨酸衍生物催化立体选择性地合成高纯度顺式帕罗西汀中间体的新合成路线。
以R-脯氨酸(Ⅰ)为原料，成功地以两种新方法合成了N-叔丁氧羰基-4-甲苯磺酰基-R-脯氨酰亚胺(6)，再脱保护制得催化剂4-甲苯磺酰基-R-脯氨酰亚胺(Ⅱ)。又以R-脯氨酸(Ⅰ)为原料，经酯化、保护、还原得N-叔丁氧羰基-R-脯氨醇(8)，8用高效、温和的三氯异氰脲酸-N,N-二甲基甲酰胺复合试剂转化为相应的氯化物，再氨解制得(2R)-2-氨基甲基-吡咯-N-甲酸叔丁酯(10)。
以脯氨酸钠或金属钠催化3,4-亚甲二氧基苯酚(14)与丙烯醛的Michael加成反应，合成了新化合物3-(3，4-亚甲二氧基)-苯氧基丙醛(15)。
4-氟苯甲醛(12)分别与乙腈、硝基甲烷及氰乙酸乙酯进行Knoevenagel缩合反应，合成了(E)-β-取代-4-氟苯乙烯(13)。
各步反应产物结构经质谱、核磁共振谱及红外吸收光谱等确认。
对在R-脯氨酸衍生物(Ⅱ)或(Ⅳ)催化下，化合物(15)与(13)进行Michael加成制备帕罗西汀中间体(16)的反应进行了探索。研究结果表明：在二甲亚砜、异丙醇或四氢呋喃作溶剂情况下，由于含仲胺结构的催化剂(Ⅱ)或(Ⅳ)亲核取代了化合物(13)上的氟原子，均未得到(16)。
第二部分舍曲林中间体的合成工艺改进
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)舍曲林是世界第一大抗抑郁处方药。
本文对舍曲林重要中间体4-(3，4-二氯苯)-3,4-二氢-1-萘酮的合成进行了工艺研究。寻找到了最佳反应条件，即投料比1-萘酚∶1，2-二氯苯∶无水三氯化铝=1∶(3.8-4.4)∶(1.9-2.0)，在65-68℃反应1h，甲醇-水(8∶1)等重结晶。在保持产品纯度(99％)及收率(80％)与文献一致的基础上，本合成工艺溶剂和催化剂用量分别减少53％和20％。降低了成本，减少了污染，更适合规模生产。
将纯度较低的4-(3，4-二氯苯)-3,4-二氢-1-萘酮(2)粗产品转化为肟，再水解成(2)可使纯度大幅提高到99.87％，收率69％。