固有免疫和适应性免疫系统是机体抵抗外部病原入侵的关键,但是固有免疫持续时间相对较短,且无特异性,而适应性免疫具有显著的特异性和相对更长的免疫持续时间。由于固有免疫和适应性免疫的上述特征,对机体进行疫苗接种可以达到预防相关病原体的作用。但是对于具有高度突变性的病原体,只要其关键表位出现了改变,就会导致适应性免疫产生的抗体失去中和能力,造成“脱靶”,从而使得这些高突变病毒的疫苗接种变得效率相对低下。这说明了适应性免疫反应的特异性对保守的病毒而言,是一个非常强大的宿主免疫系统,但是对于容易突变的病毒,适应性免疫系统只能发挥相对有限的能力。流感病毒就是其中一种具有高度突变能力的病毒。每年,世界卫生组织都要基于世界范围的流感病毒流行情况,预测并推荐流感疫苗成份,导致流感疫苗的生产成为相对繁琐而紧张的过程,甚至可能由于预测错误导致“脱靶效果”。因此,探索新型流感疫苗的预防制剂和预防手段成为非常重要且具有实际需求的工作。而相比之下,同样是引起呼吸系统疾病的呼吸道合胞病毒虽然相对突变性并不强,但是其疫苗研发经过了惨痛的经历,曾导致疫苗接种者的住院率显著上升,甚至有两名婴儿接种了疫苗后反而由于感染呼吸道合胞病毒而死亡。直到目前,世界范围内仍然没有呼吸道合胞病毒疫苗上市,也没有特效药治疗。目前呼吸道合胞病毒所带来的危害在中国并没有得到足够重视,许多人并不熟悉该病毒,甚至医院有时也会将呼吸道合胞病毒感染误诊为流感病毒感染。由于流感病毒和呼吸道合胞病毒对人类社会的危害以及相对有限的预防和治疗手段,本论文旨在研发新型的广谱预防性制剂,为流感病毒和呼吸道合胞病毒的预防提供具有潜力的储备制剂。基于这个目标,本研究通过前期的筛选,发现了一种新型预防制剂FH-001。该制剂是以世界范围内广泛应用了 80多年的铝佐剂为基础,在制备过程中添加一定比例的锌,共沉淀生成非定型的颗粒性免疫增强剂。通过使用课题组前期已经建立完善的小鼠攻毒模型发现,FH-001通过滴鼻给药后可以有效保护小鼠免受甲型流感病毒、乙型流感病毒以及呼吸道合胞病毒的攻毒,具有良好的预防效果和广谱性。进一步实验结果表明,FH-001滴鼻给药产生的保护效果起效比疫苗接种更快,滴鼻给药后最多三天即可在小鼠模型中产生针对乙型流感病毒100%的保护效果,而健康人接种疫苗后至少需要半个月左右时间才能起到保护效果。保护效果的持续时间分析表明,FH-001滴鼻给药后产生的保护效果可以持续至少半个月（保护效果仍为100%）。更有意思的是,FH-001滴鼻给药后也能在重症联合免疫缺陷的小鼠中产生与上述一致的预防保护效果,使其具有抵抗流感病毒致死性攻毒的能力。进一步通过分子细胞水平的机制研究以及流式质谱技术的应用,最终确定了与FH-001制剂保护效果有关的关键细胞亚群以及相关信号通路,分别是肺部驻留的肺泡巨噬细胞以及I型干扰素信号通路。这些结果综合说明:FH-001制剂在不含抗原的情况下即可激活固有免疫系统并产生具有广谱预防流感病毒和呼吸道合胞病毒攻毒的能力,这种保护效果不依赖于适应性免疫。由于FH-001制剂滴鼻给药表现出了良好的保护效果,加上其制备流程与铝佐剂一致,具有成本低、制备简单、批次间稳定性好的特点,这种“老药新用”的方式也将大幅提高该制剂的成药性,为应对新发突发的流感或呼吸道合胞病毒提供一种策略性的预防制剂储备,并有潜力进一步开发成为具有广泛应用前景的常用的流感或呼吸道合胞病毒预防性制剂;此外,除了研究固有免疫系统抵抗流感和呼吸道合胞病毒的能力,本论文在适应性免疫的激活方面,基于本实验室研发并转移给合作单位生产获批上市的第一支重组戊型肝炎病毒样颗粒疫苗,开展了与适应性免疫相关的关键表位免疫化学分析方法的应用,为戊肝疫苗上市后的生命周期管理提供更多支持。