背景与目的:原发性中枢神经系统淋巴瘤（Primary Central Nervous System Lymphoma,PCNSL）是一种少见但侵袭性强的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型,具有发病进展快、预后差的特点。目前对于该疾病的诊断及治疗已经成为医学研究的热点。临床上认为化疗是PCNSL最重要的治疗,其中以HD-MTX为基础的单药或联合其他化疗药物是最有效的治疗方案。本课题通过回顾性分析2015年6月至2019年12月期间在中国医科大学附属第一医院住院治疗并经病理确诊的45例PCNSL患者的完整病例及随访资料,采用以大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗及替莫唑胺（HD-MTX+R+替莫唑胺）的方案对比单药大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）以及大剂量甲氨蝶呤分别联合利妥昔单抗、替莫唑胺的方案（HD-MTX+R、HD-MTX+替莫唑胺）,对比各治疗组间的临床疗效,同时对所收集患者的临床及病理特征进行预后分析,以期为临床治疗PCNSL患者提供指导和帮助。资料与方法:入组标准及排除标准:对2015年6月至2019年12月在中国医科大学附属第一医院住院治疗的初治及免疫功能正常的PCNSL患者病例进行回顾性研究。纳入标准:（1）确诊所依据的病理诊断及免疫组化均依据我院病理科的病理报告所得。（2）已排除其他继发因素所致CNS,并通过影像学检查（包括脑部增强CT、MRI,睾丸彩超,眼部裂隙灯检查或全身PET-CT等）以及骨髓穿刺检查确证。（3）确诊前未接受任何其他治疗的初治患者。（4）临床信息完备,且能配合长期随访的患者。排除标准:（1）已确诊为先天性免疫缺陷的患者及HIV患者。（2）需长期使用免疫抑制剂的患者如病情迁延不愈的风湿免疫病,器官移植后状态等。（3）患有其他恶性肿瘤或严重血液病。（4）已经接受过其他抗肿瘤治疗如化、放疗,靶向治疗的患者。根据上述纳入及排除标准,按照临床特征及治疗方案的不同对符合标准的PCNSL患者的临床资料进行分组:（1）按照患者临床特点分组:性别（男或女）;年龄（>60岁或≤60岁）;ECOG评分（<2分或≥2分）;血清乳酸脱氢酶水平（我院血清LDH正常值范围为135-225IU/m L据此可分为正常或升高）;血清β₂微球蛋白水平（我院血清β₂微球蛋白正常值范围为0.7-1.8mg/L,据此可分为正常或升高）;是否累及脑深部结构。（2）按病理及免疫组化检查结果分组:是否生发中心来源;Ki-67（≥80%,<80%）;Bcl-6是否表达;Bcl-2是否表达;C-myc蛋白是否表达（≥40%,<40%）。所有免疫组化结果以我院病理科结果为准。（3）按化疗方案分组:大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗及替莫唑胺组（HD-MTX+R+替莫唑胺）,大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗组（HD-MTX+R）,大剂量甲氨蝶呤联合替莫唑胺组（HD-MTX+替莫唑胺）,单用大剂量甲氨蝶呤组（HD-MTX）。疗效评价标准采用IPCG（International PCNSL Collaborative Group,国际原发性中枢神经系统淋巴瘤合作组）标准:（1）CR（complete remission,完全缓解）定义为:颅脑MRI显示病灶完全消失,无眼部淋巴瘤的证据,脑脊液细胞学阴性（评估2周以前停止使用皮质类固醇激素）;（2）PR（partial remission,部分缓解）:脑MRI或眼部检查中肿瘤残留病灶减少50%以上;（3）PD（progressive disease,病情进展）:出现新的病灶、复发或肿瘤病灶较前增加25%以上;（4）SD（stable disease,疾病稳定）:介于缓解和进展之间的其他情况;ORR（Overall response rate,客观缓解率）为PR与CR人数占总人数的百分比。采用SPSS25.0软件进行统计学分析,患者特征的分布比较采用Fisher确切概率法检验,生存分析采用Kaplan-Meier法,通过log-rank检验,Cox比例风险模型用于进行多变量分析。所有P值均为双侧,P<0.05表示差异有统计学意义。结果:1、临床特征:根据纳入标准及排除标准,2015年6月至2019年12月在中国医科大学附属第一医院住院治疗的PCNSL患者共45例符合要求,其特点分布如下:男性25例（55%）,女性20例（45%）,男女比例为1.25:1;诊断时中位年龄为62岁,平均年龄62.2岁,其中≤60岁17例（38%）,>60岁28例（62%）;ECOG评分<2分26例（57.7%）,≥2分19例（42.3%）;血清LDH水平正常患者17例（37.7%）,升高患者28例（62.3%）;血清β₂微球蛋白正常患者16例（35.5%）,升高患者29例（64.5%）;累及脑深部结构者29例（64.4%）。大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗及替莫唑胺组患者13例,大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗组患者10例,大剂量甲氨蝶呤联合替莫唑胺组患者8例,单药大剂量甲氨蝶呤组（HD-MTX）患者14例。上述患者基本情况在各个化疗组间的分布无统计学差异（P>0.05）。45例PCNSL患者中,17例（37.7%）通过立体定向穿刺活检确诊,另外28例（62.3%）通过开颅手术切除确诊,所有病理标本均经我院病理科确诊为非霍奇金淋巴瘤,病理类型均为弥漫大B细胞型淋巴瘤,且病理分型中13例（28.9%）为生发中心来源,32例（63.2%）为非生发中心来源。临床表现方面,30例（66%）患者首发症状为头痛、恶心、呕吐等颅内压升高症状;12例（26%）患者因出现肢体无力、行走不稳就诊,1例（2%）患者因出现视物模糊及复视就诊,1例（2%）患者首先出现语言障碍,1例（2%）患者因偶发意识障碍就诊,另有表现B症状患者1例（2%）。2、疗效分析:45例患者中,CR 11例（24.4%）,PR 27例（60.0%）,PD 7例（15.6%）,无SD患者。（1）大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗及替莫唑胺组（HD-MTX+R+替莫唑胺）:13例患者中8例获得CR,4例获得PR,CR率62%,ORR为92%,1例患者化疗期间出现PD。（2）大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗组（HD-MTX+R）:10例患者中1例获得CR,7例获得PR,CR率10%,ORR为80%,2例患者化疗期间出现PD。（3）大剂量甲氨蝶呤联合替莫唑胺组（HD-MTX+替莫唑胺）:8例患者中1例获得CR,6例获得PR,CR率13%,ORR为87%,1例患者化疗期间出现PD。（4）单用大剂量甲氨蝶呤组（HD-MTX）:14例患者中1例获得CR,10例获得PR,CR率7%,ORR为78%,3例患者化疗期间出现PD。四组间ORR无统计学差异（P>0.05）,但CR有统计学意义（P<0.05）。3、生存分析:45例患者中位随访时间16个月,在随访时间内,生存患者31例,死亡的患者有14例（31.1%）,死亡原因均为疾病复发或进展。因本研究中HD-MTX+R+替莫唑胺及HD-MTX+R组随访时间较短,样本量较小,无法估算中位OS,故以平均OS代替。绘制四组联合化疗方案的生存曲线。其中OS（X2=2.680,P=0.444）无统计学意义,PFS（X2=16.388,P=0.001）有统计学意义。（1）大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗及替莫唑胺组（HD-MTX+R+替莫唑胺）:本组13例患者中出现1例死亡。中位PFS为15个月,平均OS为26.1个月（95%CI:22.6-29.6）（2）大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗组（HD-MTX+R）:本组10例患者中出现2例死亡。中位PFS为10个月（95%CI:7.4-12.5）,平均OS为17.5个月（95%CI:14.6-20.4）（3）大剂量甲氨蝶呤联合替莫唑胺组（HD-MTX+替莫唑胺）:本组8例患者中出现3例死亡。中位PFS为8个月（95%CI:6.6-9.3）,平均OS为22.8个月（95%CI:18.1-27.6）（4）单药大剂量甲氨蝶呤组（HD-MTX）:本组14例患者中出现8例死亡。中位PFS为7个月（95%CI:5.1-8.8）,平均OS为24.6个月（95%CI:17.6-31.3）。4、预后分析:对45例可随访患者以年龄、性别、病灶是否多、累及脑深部结构、生发中心来源、LDH水平、β₂微球蛋白水平、ECOG评分、Ki-67、Bcl-6、Bcl-2、C-myc进行分组,单因素及多因素分析均显示非生发中心来源是影响预后的独立危险因素（P<0.05）结论:1、大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗及替莫唑胺相比较大剂量甲氨蝶呤分别联合利妥昔单抗、替莫唑胺及单药甲氨蝶呤方案,对于初治PCNSL患者化疗后达到完全缓解疗效更佳。2、大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗及替莫唑胺较大剂量甲氨蝶呤分别联合利妥昔单抗、替莫唑胺及单药甲氨蝶呤方案,更能延长初治PCNSL患者的无进展生存期。3、非生发中心来源是PCNSL患者预后不良的独立危险因素。