【摘 要】
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Foxg1(Forkhead box G1)是转录因子Forkhead家族成员之一,在端脑中广泛表达,在神经发育不同阶段以及不同类型神经元特化中发挥重要的调控作用。人类FOXG1基因发生突变(重复、缺失、点突变或移码突变)所引发的疾病统称为FOXG1综合征,患者表现出癫痫、严重的智力迟缓、丧失语言能力,提示其在海马发育中发挥重要作用。WNT信号通路在多种发育事件中都扮演着重要角色,但是在海马发育过
【基金项目】
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国家重点研发计划,囊泡蛋白质机器在神经发育中的作用(2016YFA0501001); 国家自然科学基金项目(31930045); 皮层深层投射神经元有丝分裂后亚型特化的调控机制研究(国家自然科学基金, 81870899);
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Foxg1(Forkhead box G1)是转录因子Forkhead家族成员之一,在端脑中广泛表达,在神经发育不同阶段以及不同类型神经元特化中发挥重要的调控作用。人类FOXG1基因发生突变(重复、缺失、点突变或移码突变)所引发的疾病统称为FOXG1综合征,患者表现出癫痫、严重的智力迟缓、丧失语言能力,提示其在海马发育中发挥重要作用。WNT信号通路在多种发育事件中都扮演着重要角色,但是在海马发育过程中的作用及其调控机制有待于深入研究。WNT5A可通过激活非经典WNT信号通路,调控神经元的轴突导向、生长和树突形态发生。然而,调控Wnt5a的机制尚不清楚。前人的研究表明在不同的发育事件中,Foxg1与WNT信号通路之间存在复杂的相互作用。Foxg1在海马发育早期直至成年都有着很强的表达,在海马发育进程中扮演着重要角色。本课题通过Emx1-Cre和Nex-Cre与Foxg1fl/fl小鼠交配,分别从海马前体细胞阶段E10.5起和有丝分裂后细胞中敲除Foxg1基因。我们发现缺失Foxg1导致Wnt5a而非Wnt3a或Wnt2b明显上调;而Foxg1过表达抑制Wnt5a的表达,同时导致生后海马神经元的树突复杂性降低和苔藓纤维减少。Foxg1在不同发育阶段对Wnt5a有不同程度的调控,对海马发育的影响也不同。我们进一步证明,FOXG1通过结合Wnt5a启动子和一个增强子位点,直接抑制Wnt5a。这些结果扩展了Foxg1与WNT信号之间相互作用的认识,有助于进一步阐明FOXG1的功能和海马发育的调控机制,为深入理解FOXG1综合征的发病机制提供了一定的基础资料。
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