论文部分内容阅读
糖皮质激素(Glucocorticoids,GC)是广泛应用于治疗肾小球肾炎的一种常见激素类药物,其缓解免疫疾病的机制尚不明确。通过一系列的研究验证,我们发现糖皮质激素在治疗局灶节段性肾小球硬化(Focal Segmental Glomerulosclerosis,FSGS)的过程中通过刺激骨髓来源的免疫抑制细胞(Myeloid derived suppressor cell,MDSC)发挥作用。我们根据临床样本检测结果发现,相比于健康正常人群,在FSGS 患者外周血中出现 CD11b~+HLA-DR-CD14CD15~+ 和 CD11b~+ HLA-DR-CD14~+CD33~+细胞的累积。其中,对糖皮质激素易感的患者,在使用糖皮质激素治疗后,患者体内 CD11b~+HLA-DR-CD14-CD15~+ 和 CD11b~+HLA-DR-CD14~+CD33~+细胞出现更大程度累积;而对糖皮质激素不敏感的患者,经激素治疗后体内却并未检测到这种细胞的进一步累积。此外,我们通过动物疾病模型构建,发现这种细胞在肾脏损伤的小鼠外周血、脾、骨髓中也出现类似的累积现象,同时我们还观察到阿霉素肾损伤诱导的MDSC可以抑制T细胞的增殖并上调细胞因子水平。当我们给肾损伤小鼠施用地塞米松后,小鼠组织损伤情况缓解,外周血、脾、骨髓中的MDSC水平在损伤的基础上进一步升高,说明CD11b~+HLA-DR-CD14-CD15~+和CD11b~+HLA-DR-CD14~+CD33~+细胞很可能参与抵御阿霉素诱导的小鼠初期肾损伤,且地塞米松对损伤的缓解作用也可能与MDSC存在某种联系。为了确认这一点,我们通过体外转导MDSC至小鼠体内,发现MDSC可以在微环境的作用下迁移至脾脏,从而发挥T细胞抑制作用。然而我们发现进行MDSC敲除后,阿霉素诱导的小鼠肾组织损伤程度加深,体内炎症水平上调。随后,我们对活体小鼠进行了 MDSC敲除,发现地塞米松无法在MDSC敲除的基础上缓解阿霉素诱导的肾损伤。以上结果表明,糖皮质激素治疗小鼠FSGS过程中通过刺激MDSC活性而发挥作用,患者血液中的MDSC水平也许可以作为判断糖皮质激素治疗效果的预测信号。