多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种进行性且不可治愈性的浆细胞恶性增殖性疾病,主要累及骨髓并可发生髓外浸润。近年来其发病率呈上升趋势,其治疗以联合化疗为主,目前临床的一线化疗药物主要是蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)和免疫调节剂(来那度胺),由于病人的耐受性,肿瘤细胞的耐药性及较强的药物副作用等原因,治疗效果不佳,患者易复发,且再次化疗效果差。因此,克服耐药并减弱药物副作用,寻找新的有效的治疗方案极为重要。BKM120是一种PI3K抑制剂,目前主要用于实体瘤的研究,处于临床研究II期。有研究表明,PI3K/AKT信号通路的活化在硼替佐米的耐药过程中发挥重要作用,因此,我们将PI3K/AKT信号通路抑制剂BKM120与硼替佐米联合使用,探索BKM120是否可以克服硼替佐米的耐药,增加硼替佐米的抗肿瘤作用。这项工作主要取得了以下成果:(1)PI3K/AKT信号通路在硼替佐米耐药中起重要作用。我们证实了硼替佐米确实能够活化PI3K/AKT信号通路,且该通路的基础活化水平在多发性骨髓瘤耐药细胞株中明显高于敏感细胞株。(2)联合使用BKM120在硼替佐米敏感和耐药的细胞株都能显著增强硼替佐米的抗肿瘤作用,诱导更多的骨髓瘤细胞发生凋亡。(3)BKM120通过抑制PI3K/AKT信号通路增强硼替佐米的抗肿瘤作用。(4)联合使用BKM120在多发性骨髓瘤小鼠模型及原代骨髓瘤细胞中也同样能够增强硼替佐米的作用。孟鲁司特钠是一种白三烯受体抑制剂,临床上用于治疗哮喘。白三烯是通过5-脂氧合酶(5-lipooxygenase,5-LOX)途径来源的一种脂肪酸,有研究表明,在许多肿瘤细胞和肿瘤组织中存在5-脂氧合酶的高表达,因此,白三烯可能是肿瘤治疗的新的靶标。在此基础上,我们在多发性骨髓瘤细胞中进行了研究,探索孟鲁司特钠对多发性骨髓瘤细胞可能产生的作用及机制。这项工作主要取得了以下成果:(1)孟鲁司特钠能够抑制多发性骨髓瘤细胞增殖诱导细胞凋亡,且与蛋白酶体抑制剂具有协同作用;(2)孟鲁司特钠与卡非佐米协同诱导的细胞凋亡是通过活化内质网应激途径实现的;(3)联合使用孟鲁司特钠和卡非佐米能显著增加蛋白的泛素化水平,而该作用与其抑制白三烯受体的功能无关;(4)孟鲁司特钠通过抑制去泛素酶UCHL1与卡非佐米协同诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。综上所述,我们的研究发现孟鲁司特钠通过抑制去泛素化酶发挥抗多发性骨髓瘤的作用,且与蛋白酶体抑制剂卡非佐米具有协同作用,通过进一步活化内质网应激途径诱导细胞凋亡。