论文部分内容阅读
格列吡嗪（Glipizide）为第二代磺酰脲类口服降糖药，是非胰岛素依赖型糖尿病的治疗药物，主要促进胰腺β细胞胰岛素的分泌，刺激胰岛α细胞抑制胰高血糖素分泌。其半衰期为2～4小时，临床用量口服每日2.5～30 mg不等，口服剂量超过15 mg需多次给药，血药浓度波动大，易引起不良反应。制成缓释制剂可减少服药次数和血药浓度波动，降低副作用。亲水凝胶骨架缓释片因其处方简单、易于制备和工业生产、制剂的重现性好、释药变异小、成本低、可应用的药物范围广等诸多优点成为缓释制剂中最常用的一种剂型。目前应用于缓释技术的亲水性聚合物有纤维素族衍生物、海藻酸钠、壳聚糖和聚乙烯醇等。本研究选用难溶性药物格列吡嗪为模型药物，研究不同的骨架材料：HPMC、Kollidon（?）SR和海藻酸钠单独或联合应用对格列吡嗪体外释放的影响，在此基础上制备了不同骨架材料的缓释片，采用相似因子法得到不同骨架材料的缓释片的优化处方。优化处方体外释放行为与对照控释片相似。选用优化处方F1和F2制备缓释片，并对其进行质量因素考察，结果表明，缓释片F1和F2受体外释放条件影响较小，释放均一性、工艺重现性良好；有关释药机理研究显示药物体外释放过程均为非Fick扩散，即药物扩散与骨架溶蚀的共同作用结果。以市售控释片为对照，对按优化处方F1和F2制备的缓释片进行了家犬体内药物动力学研究。采用三制剂三周期拉丁方实验设计，以高效液相色谱-质谱联用法对6只健康家犬体内血药浓度进行测定。单剂量给药实验结果为，市售控释片血药浓度曲线下面积AUC0-t（ng·h／ml）为1510.77±902.19，最大血药浓度Cmax（ng／ml）为161.07±74.03，达峰时间Tmax（h）为6.83±2.14。自制缓释片F1和F2血药浓度曲线下面积AUC0-t（ng·h／ml）分别为1534.287±834.853，1755.349±877.092；最大血药浓度Cmax（ng／ml）分别为157.98±62.30，179.82±79.86；达峰时间Tmax（h）分别为7.17±1.72，6.83±1.33。F1、F2相对生物利用度分别为104.36％，118.16％。方差分析结果表明三个制剂之间没有显著性差异，三个给药周期间没有显著性差异但是个体间差异较大。双单侧检验和90％置信区间检验表明自制缓释片F1与参比渗透泵之间生物等效，自制缓释片F2由于Cmax和AUC较大与参比渗透泵生物不等效。采用Wagner-Nelson法对两种缓释片的体内外相关性进行了研究，结果表明两种缓释制剂均具有良好的体内外相关性。