【摘 要】
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头颈癌在全世界癌症中发病率排名第六,5年总生存率只有50%。其中90%以上为头颈部鳞癌。根据课题组前期研究,细胞外囊泡在肿瘤微环境中发挥着信息交流的作用,并且癌细胞热衷于利用这种通讯工具,与免疫细胞相互作用,协助肿瘤免疫逃逸。因此本研究探讨了头颈鳞癌在乏氧、放疗刺激下分泌的细胞外囊泡（EV:Extracellular Vesicles）对巨噬细胞产生的影响,并利用代谢组学探讨可能涉及的代谢通路的改
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头颈癌在全世界癌症中发病率排名第六,5年总生存率只有50%。其中90%以上为头颈部鳞癌。根据课题组前期研究,细胞外囊泡在肿瘤微环境中发挥着信息交流的作用,并且癌细胞热衷于利用这种通讯工具,与免疫细胞相互作用,协助肿瘤免疫逃逸。因此本研究探讨了头颈鳞癌在乏氧、放疗刺激下分泌的细胞外囊泡（EV:Extracellular Vesicles）对巨噬细胞产生的影响,并利用代谢组学探讨可能涉及的代谢通路的改变。研究方法:（1）细胞外囊泡的提取鉴定:收集头颈鳞癌的细胞上清,采用超速离心/密度梯度离心的方法提取细胞外囊泡,利用透射电镜、纳米粒度分析仪、蛋白免疫印迹法对细胞外囊泡进行鉴定。（2）细胞外囊泡和巨噬细胞的共培养模型:将缺氧放疗处理后的头颈鳞癌细胞的上清和细胞外囊泡与人急性单核细胞白血病细胞（THP-1）、小鼠单核巨噬细胞白血病细胞（RAW264.7）和小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDM:Mouse bone marrow-derived macrophages）分别共培养,探讨头颈鳞癌细胞来源的细胞外囊泡对巨噬细胞增殖迁移及极化产生的影响。（3）代谢组学分析:将缺氧放疗处理后的头颈鳞癌细胞的细胞外囊泡通过HPLC-MS/MS方法进行高通量非靶向代谢组学测序,并运用PCA（主成分分析）、热图函数等进行差异分析。研究结果:（1）不同处理后的头颈鳞癌细胞来源的细胞外囊泡经鉴定具有完整的脂质双分子层结构,其粒径大小在30～200nm之间,且膜表面表达CD63、CD81、HSP-70等特异性生物标志物,并可以被巨噬细胞摄取利用。（2）缺氧处理的癌细胞的细胞上清及其分泌的囊泡,和正常氧浓度下的细胞上清和囊泡比,可以抑制巨噬细胞的增长;常氧放疗后的癌细胞的细胞上清及其分泌的囊泡抑制巨噬细胞的增殖;但是在缺氧条件下,结果相反。此外,缺氧处理的癌细胞的细胞上清及其分泌的囊泡,和常氧组比,可以促进巨噬细胞的迁移;放疗后的癌细胞的细胞上清及其分泌的囊泡,在常氧和缺氧条件下,都抑制巨噬细胞的迁移。（3）THP-1、RAW264.7及BMDM细胞在经缺氧EV处理后会促进M2的极化,相较于常氧EV处理组。非靶向代谢组学分析显示,不同细胞及不同处理组涉及多条代谢通路。研究结论:缺氧、放疗后头颈鳞癌的细胞上清及其分泌的囊泡对巨噬细胞的增殖、迁移及极化产生不同影响。并且,经代谢组学分析,我们发现SCC-Ⅶ和Cal-27两种头颈鳞癌的细胞外囊泡在不同处理组之间存在多种差异代谢物,并涉及到多条代谢通路,这些通路可能是影响巨噬细胞增殖、迁移及极化的潜在机制。
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