丙戊酸对卵巢癌抑制作用的裸鼠体内实验研究

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目的:探讨丙戊酸(valproic acid,VPA)对人卵巢癌裸鼠皮下移植瘤生长的抑制作用以及与顺铂(diamminedichloroplatinum,DDP)联用时的增敏作用。方法:建立24只人卵巢癌裸鼠皮下移植瘤模型,随机分成4组:(1)对照组:腹腔内注射0.2ml生理盐水;(2)治疗组:包括①VPA组:腹腔内注射VPA(500mg/kg);②DDP组:腹腔内注射DDP(3mg/kg);③VPA+DDP组。观察各组裸鼠皮下移植瘤生长情况、裸鼠体重的变化,并采用流式细胞术(flowcytometry,FCM)检测肿瘤细胞凋亡率、细胞周期时相、裸鼠肝、脑组织细胞的凋亡率和肿瘤细胞中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、上皮性钙粘附素(E-cadherin)及基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)蛋白含量。结果:(1)皮下移植瘤治疗组肿瘤体积较对照组小,随着治疗时间延长,这种抑制效果更加明显。VPA组、DDP组、VPA+DDP组皮下移植瘤抑瘤率分别为40.7%、45.3%、58.0%,差异有统计学意义(P<0.05)。(2)VPA组、DDP组、VPA+DDP组的凋亡率分别为(27.05±1.63)%、(35.93±3.89)%、(42.59±2.55)%,高于生理盐水组(16.73±2.82)%。肿瘤细胞出现明显的凋亡形态变化,出现细胞周期阻滞,G1期细胞增多,S期细胞显著减少。(3)各组裸鼠在药物治疗过程中无明显毒性反应,各组肝脏和脑组织细胞凋亡率均较低,无明显差异(P>0.05)。(4)治疗组中VEGF及MMP-9蛋白含量明显低于生理盐水组。而E-cadherin蛋白表达增强,对照组与实验组的荧光指数有明显的统计学意义(P<0.05)。结论:(1)VPA对卵巢癌皮下移植瘤生长有抑制作用,无明显毒副作用。(2)VPA抑制卵巢癌皮下移植瘤生长作用与其诱导的细胞周期G1阻滞和细胞凋亡有关。(3)VPA与顺铂联合应用其抑瘤作用增强,而对肝细胞和脑细胞毒性较低。(4)VPA能下调卵巢癌细胞MMP-9的表达,上调E-cadherin的表达,可能具有抑制肿瘤细胞转移的作用。(5)VPA能下调VEGF表达,推测其可能具有抑制肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤生长的作用。(6)本研究结果表明VPA有可能成为应用前景广泛的新型低毒的抗卵巢癌药物。
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