目的:随着现代社会的日益发展,过敏已成为世界第六大疾病,严重威胁着人类的健康与生活。就药物治疗而言,目前临床上主要使用抗组胺药物,其抗过敏作用比较单一,已经无法满足复杂的过敏症状,而在过敏反应和炎症反应中,肥大细胞作为效应器,起着非常重要的作用。所以,发现安全且有效的细胞稳定剂,对研发抗过敏药物具有重大意义。在临床上,用中药来预防和治疗过敏性疾病以有悠久历史,近些年来的研究表明,越来越多的中药活性成分显示出抗过敏的生物活性。我们课题组研究发现:从中药齿叶玄参中提取分离得到的Scrodentoid A在细胞和动物实验中表现出明显的抗过敏活性,具有稳定肥大细胞的作用,是天然的抗过敏活性成分。我的工作是对天然产物Scrodentoid A进行全合成,同时对其结构进行衍生化研究、活性评价,阐明Scrodentoid A的构效关系,寻找生物活性更好的Scrodentoid A类似物,为后续开展药理实验、药物代谢动力学实验提供物质基础。方法:1.通过逆合成分析法,确定以Hagemann’s ester和邻异丙基苯酚为原料。2.通过有机化学的方法,合成外消旋体Scrodentoid A。3.利用BMMCs肥大细胞活化模型实验,检测外消旋Scrodentoid A与Scrodentoid A的抗过敏活性差异。4.利用BMMCs肥大细胞活化模型实验,设计合成了一系列Scrodentoid A的结构类似物,对类似物抗过敏活性进行评价,以阐明Scrodentoid A的构效关系。结果:1.首次完成了外消旋体Scrodentoid A的全合成,最长线性步骤十二步,总产率1.94%,产品经核磁和质谱鉴定结构正确。2.利用BMMCs肥大细胞活化模型抗过敏活性实验,结果显示天然产物Scrodentoid A对β-hex释放的抑制率为62.5%,外消旋体Scrodentoid A对β-hex释放的抑制率为65%,两者抗过敏活性相当。3.总共设计合成了12个A、B、C环的结构类似物,得到的类似物经过NMR和MS确认结构正确。4.根据BMMCs肥大细胞活化模型实验结果,初步总结了Scrodentoid A及其类似物的抗过敏活性的构效关系。结论:通过有机合成切断法,确定了起始原料为2-甲基-4-羰基-2-环己烯-1-羧酸乙酯和4-(2-溴乙基)-2-异丙基-1-甲氧基苯。通过有机化学的方法,首先实现了外消旋体Scrodentoid A的全合成,最长线性步骤12步,总产率为1.94%。通过对外消旋体Scrodentoid A的A、B、C环结构改造、设计并合成,总共得到Scrodentoid A类似物12个。利用BMMCs肥大细胞活化模型实验,对外消旋体Scrodentoid A及其似物进行了抗过敏活性的评价,初步总结了Scrodentoid A类似物的抗过敏活性的构效关系,我们发现外消旋体Scrodentoid A具有一定程度的抗过敏活性,与天然产物Scrodentoid A抗过敏活性相当,同时A环的甲基、C环的羟基对外消旋体Scrodentoid A抗过敏活性有至关重要的影响。这些类似物经核磁和质谱确认结构正确。