阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease AD）是以记忆丢失、语言退化和认知能力损伤为特征的神经退行性疾病。据统计,目前全球共有4700万的AD病人,预计到2050年,患者人数将超过1亿。由于AD多因素的病理机制,目前抗AD药物的研发已经由传统的“一药一靶点”模式转向开发“多靶点配体”（Multi-target-Directed Ligands,MTDLs）。在MTDLs药物研发中,乙酰胆碱酯酶/单胺氧化酶B（AChE/MAO-B）双靶点抑制剂在临床研究中显示出了良好的治疗效果,开发AChE/MAO-B双靶点抑制剂成为目前抗AD药物研发的重要方向。本课题设计合成了一系列香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物作为AChE/MAO-B选择性双靶点抑制剂。研究内容主要包含以下七个部分:1.介绍了阿尔茨海默病及其主要的病理机制,对目前抗AD药物的研发现状进行了总结,主要包括AChE抑制剂、MAO-B抑制剂和AChE/MAO-B双靶点抑制剂的研究现状;2.通过生物电子等排、药效团连接等方法设计合成了一系列香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物,共合成了28个化合物,通过¹H NMR、¹³C NMR、HR-ESI-MS、IR、HPLC等方法确证了化合物的结构和纯度。3.分别采用Ellman法和Amplex Red荧光法测定了化合物的胆碱酯酶和单胺氧化酶抑制活性,结果显示所合成的大多数化合物具有较好的选择性AChE/MAO-B抑制活性,其中化合物8f具有最强的AChE抑制活性(eeAChE:IC₅₀=0.0068μM;hAChE:IC₅₀=0.0089μM;),活性优于对照药物多奈哌齐(eeAChE:IC₅₀=0.041μM;hAChE:IC₅₀=0.021μM;)。化合物8g具有最平衡的AChE/MAO-B双靶点抑制活性(hAChE:IC₅₀=0.114μM;hMAO-B:0.101μM)。根据化合物的活性测定结果对化合物的构效关系进行了讨论分析。4.通过PAMPA-BBB法测定了6个AChE和MAO-B抑制活性均处于亚微摩尔级的化合物的血脑屏障透过性,结果表明,除了化合物8f,其他化合物都具有较高的血脑屏障透过性。5.通过酶抑制动力学和分子对接研究了候选化合物8g与酶的结合机理,结果表明化合物8g能同时作用于AChE的CAS区和PAS区,属于双位点AChE抑制剂;同时,化合物8g能够作用于MAO-B的FAD辅基和入口腔,竞争性地抑制MAO-B。6.对化合物8g的神经细胞毒性和体内急性毒性进行了研究,在给药剂量范围内,化合物8g未造成神经细胞和动物水平的毒性损伤。7.通过东莨菪碱诱导的记忆损伤动物模型研究了候选化合物8g的体内药效,结果表明候选化合物8g能够明显改善动物的记忆损伤。