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目的:甲基苯丙胺使用障碍和海洛因使用障碍是一种慢性、复发性的大脑疾病,目前缺少有效的治疗手段。重复性的经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一种非侵入性的大脑刺激工具,近年来,越来越多的研究人员把它作为一种可能的药物使用障碍的治疗干预手段。rTMS是一种安全、经济的方法来诱导大脑的神经变化,在物质依赖患者的异常大脑回路和网络中能够诱导神经可塑性。该论文探究了rTMS治疗甲基苯丙胺及海洛因依赖患者的有效参数和有效机制,具体而言,我们通过采用高频/低频以及θ爆发刺激的rTMS来改善甲基苯丙胺和海洛因依赖患者的渴求度、冲动性抑或情绪状态,从而为物质使用障碍治疗方案提供更多参考。最后,我们使用TMS-EEG技术探究甲基苯丙胺及海洛因使用障碍患者大脑皮层的可塑性,以期为成瘾者的治疗提供新的生物标记物。方法:研究一中,实验1招募了169名甲基苯丙胺成瘾者和92名海洛因成瘾者,将其分别随机分为3组,甲基苯丙胺成瘾组:10 Hz 69人,1 Hz 50人以及对照组50人;海洛因成瘾组:10 Hz 34人,1 Hz 27人以及对照组31人,实验组的受试者接受10 Hz/1 Hz经颅磁治疗,每周5次,共4周,刺激靶点均为左侧DLPFC;对照组受试者不进行经颅磁治疗。治疗前收集受试者的基本信息,包括年龄、使用年限、每次最大使用量和每月使用量等,通过视觉模拟量表评定受试者的线索诱发的渴求度,在治疗结束后的第一天、第30天及第60天再次评定受试者的渴求度,分别比较甲基苯丙胺组和海洛因组在不同时间点渴求度的差异。实验2招募了29名甲基苯丙胺成瘾者以及29名健康对照组。实验组受试者接受10 Hz经颅磁治疗,每周5次,共4周,刺激部位为左侧DLPFC;对照组不进行经颅磁治疗。治疗前收集实验组受试者的基本信息,包括性别、年龄、吸食年限、每次使用量和每月使用量,并在治疗前后通过视觉模拟量表评定受试者的线索诱发的渴求度,使用停止信号任务和No Go测量受试者的冲动性,同时收集健康对照组的性别和年龄信息,使用停止信号任务和No Go测量其冲动性。比较两组对照组和甲基苯丙胺成瘾者治疗前后冲动性的差异。研究二中,实验3招募了20名甲基苯丙胺成瘾者,将其随机分为两组:间歇爆发性刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)组和10 Hz组,前两周每周治疗5次,随后两周每周1次,刺激部位为左侧DLPFC。治疗前收集受试者的基本信息,包括年龄、吸食年限、每次使用量和每月使用量,在治疗前、连续两周治疗后、随后两周每周治疗后通过视觉模拟量表评定受试者的线索诱发的渴求度,通过焦虑自评量表(self-rating anxiety scale,SAS)、抑郁自评量表(selfrating depression scale,SDS)及甲基苯丙胺戒断症状量表收集受试者的情绪状态和戒断状况。实验4招募了32名甲基苯丙胺成瘾者,将其随机分为3组:虚拟现实(virtual reality,VR)-10分钟间隔-连续爆发性刺激(continuous theta burst stimulation,c TBS)组、VR-6小时间隔-c TBS组和VR-10分钟间隔-c TBS伪刺激组,每组11人、11人、10人,受试者接受10 Hz经颅磁治疗,连续2次,刺激部位为左侧DLPFC。治疗前收集受试者的基本信息,包括年龄、吸食年限、每次使用量和每月使用量,在治疗前和治疗后通过视觉模拟量表评定受试者的线索诱发的渴求度和使用甲基苯丙胺的可能性,通过SAS、SDS评估受试者的情绪状态,通过甲基苯丙胺戒断症状量表收集受试者的戒断状况,通过冲动性量表(BIS-11)评估受试者的冲动性变化。研究三中,实验5招募了72名海洛因和69名甲基苯丙胺戒断后的病人,同时招募了35名健康对照组。该研究包括3个主要阶段:基线单脉冲的TMS刺激3个大脑皮层部位(F3,F4和P3)。在基线测量之后,进行单次的rTMS,10分钟的rTMS刺激F3电极点(左侧DLPFC部位)。受试者休息10分钟之后,重复基线单脉冲的TMS刺激,以测量rTMS干预引起的变化。结果:研究一中,实验1发现:(1)高频和低频rTMS刺激大脑左侧DLPFC可显著降低甲基苯丙胺成瘾者和海洛因成瘾者的渴求度,并且治疗效果可以维持治疗结束后60天。(2)治疗结束时的渴求度变化可以预测治疗结束后30天和治疗60天时的渴求度变化。实验2发现:(1)高频rTMS刺激大脑左侧DLPFC可显著降低甲基苯丙胺成瘾者的渴求度。(2)实验组在治疗前冲动性显著高于对照组,而在治疗后和对照组没有差异。研究二中,实验3发现:iTBS和高频rTMS刺激左侧DLPFC都能够降低甲基苯丙胺成瘾者的渴求度和戒断症状,并且二者的治疗效果没有显著性差异。实验4发现:VR-c TBS能够显著降低甲基苯丙胺成瘾者的渴求度和使用的可能性。研究三种,实验5发现在刺激F3和F4靶点时,三组在基线时无显著差异。刺激P3靶点时,与健康对照组相比,在刺激后43-139ms的时间窗内,海洛因患者表现出显著的Alpha能量下降。关于各组间的可塑性差异,刺激F4靶点时,海洛因组左侧颞叶区域Alpha能量显著增加,这在其他两组则没有发现。刺激P3靶点时,对照组在43-139 ms时间段整体的Alpha能量值显著降低,而海洛因患者在同一时间窗内的Alpha能量显著升高。我们发现,刺激F3靶点时,健康对照组的Beta能量有所增加。刺激F4靶点时,健康对照组右侧额叶、顶叶和颞叶区域的Beta能量值下降。结论:高频和低频rTMS刺激大脑皮层的左侧DLPFC,不仅能够降低MA成瘾者线索诱导的渴求度,还能降低海洛因成瘾者线索诱导的渴求度。高频rTMS刺激大脑皮层的左侧DLPFC,不仅能够降低甲基苯丙胺成瘾者的渴求度,还能够降低其冲动性,提高其抑制控制能力。iTBS对比高频rTMS,同样能够有效降低甲基苯丙胺成瘾者的渴求度及戒断症状。VR-c TBS能够有效的降低甲基苯丙胺成瘾者的渴求度。TMS-EEG能够探究海洛因和甲基苯丙胺患者大脑皮层的可塑性,两类药物之间的差异可用于有选择地加强针对每个亚型患者的治疗。总之,rTMS可以治疗物质使用障碍,但具体的机制仍需要进一步探索。