mir-153和mir-520b对肿瘤细胞自噬的调控机制研究

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自噬,又称Ⅱ型程序性细胞死亡,是细胞正常的生命活动之一,细胞在正常状态下会保持较低的自噬水平,以此来作为一种细胞生存生长的保护机制,但是当细胞受到来自内外某种特定刺激时,将发生异常自噬,microRNA作为一种非编码RNA,通过特异性结合靶基因的3’-UTR区域,抑制靶基因mRNA水平和翻译。然而,至今仍有大量自噬相关microRNA有待发掘。本课题发现了两种microRNA可以通过特异调控靶基因表达,影响肿瘤细胞自噬水平,进而影响细胞增殖、迁移、侵袭等生物学表型。  采用筛选加验证的方法,前期工作首先是通过实验筛选出两种理想的细胞模型,即确定研究的肿瘤细胞系,接着探索这两种细胞模型发生自噬的最佳诱导条件;筛选环节是将所有未发表过的microRNA进行筛选,在初步筛选出研究目标后,工作重点就是对筛选结果进行全方面多层面的验证。此外,还通过生物信息学的方法,对目标microRNA的靶基因进行预测,并采用实时定量PCR以及Western blot方法对预测结果进行验证,从而完善了该调控机制。  本研究首次发现,miR-153和miR-520b均可显著促进食管癌KYSE450细胞和乳腺癌MCF-7细胞自噬;其中miR-520b是与癌基因CDCA7靶向结合使其沉默,且生物信息学提示,CDCA7与自噬相关基因CASP2互为ceRNA,CASP2可以通过竞争性结合miR-520b来调节CDCA7的表达。文献报道,自噬相关基因CASP2的消耗会引起细胞自噬水平升高;故高表达miR-520b可以促进细胞自噬。与此同时,体外细胞功能实验结果表明,miR-153和miR-520b可以显著抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。总而言之,这些结果表明miR-153和miR-520b是一种肿瘤生物治疗的潜在靶分子。
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