【摘 要】
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肥胖症是现代人类面临的很严重的健康问题,开发治疗肥胖症的方法有赖于对脂肪细胞分化机制的研究。DOT1L作为组蛋白H3的79位赖氨酸(H3K79)的唯一的甲基转移酶,其在MLL错误融
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肥胖症是现代人类面临的很严重的健康问题,开发治疗肥胖症的方法有赖于对脂肪细胞分化机制的研究。DOT1L作为组蛋白H3的79位赖氨酸(H3K79)的唯一的甲基转移酶,其在MLL错误融合所引起的白血病发生过程中所起的作用早已受到研究人员的重视,以DOT1L为目标靶点的治疗白血病药物也在开发;与此同时DOT1L对于细胞分化所起的作用也逐渐受到人们的重视,对于其作用于细胞分化的机制,目前多数研究认为是其对H3K79的表观遗传修饰作用影响了分化相关的基因表达变化,从而调控了细胞分化进程。本文应用经典的脂肪细胞分化模型3T3-L1细胞研究了如下问题:(1)DOT1L是否也调控脂肪细胞的分化?(2)如果DOT1L对脂肪细胞分化有调控作用,其调控机制是什么?本文的实验结果表明DOT1L的确调控了 3T3-L1细胞的分化,DOT1L是3T3-L1细胞成功分化所必不可少的,但对其调控机制的研究却发现DOT1L并不是传统所认为那样,是通过其对H3K79甲基化修饰作用于细胞分化调控,而是通过其作为转录因子对基因转录的直接调控作用于3T3-L1的分化,并且其被募集到转录复合物的平台可能是通过复合物Paf1C。这些研究结果明确了 DOT1L对脂肪细胞分化的调控作用,为治疗肥胖症以及其引起的相关疾病提供了新的药物研究方向;同时发现了与传统上不同的DOT1L调控细胞分化的机制。
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