【摘 要】
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研究背景顺铂是一种常见的抗肿瘤药物,广泛用于治疗各种实体瘤。严重的耳毒性影响了患者的生活。目前,在临床中尚无有效的措施来预防和治疗顺铂诱导的耳毒性。目的本研究旨在探讨自噬在顺铂诱导的耳毒性中的作用,以及二甲双胍对细胞、斑马鱼和小鼠中顺铂耳毒性的影响。此外,进一步探讨二甲双胍影响顺铂耳毒性的机制。方法在HEI-OC1细胞中通过CCK-8（Cell Counting Kit-8）法检测细胞存活情况。免
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研究背景顺铂是一种常见的抗肿瘤药物,广泛用于治疗各种实体瘤。严重的耳毒性影响了患者的生活。目前,在临床中尚无有效的措施来预防和治疗顺铂诱导的耳毒性。目的本研究旨在探讨自噬在顺铂诱导的耳毒性中的作用,以及二甲双胍对细胞、斑马鱼和小鼠中顺铂耳毒性的影响。此外,进一步探讨二甲双胍影响顺铂耳毒性的机制。方法在HEI-OC1细胞中通过CCK-8（Cell Counting Kit-8）法检测细胞存活情况。免疫荧光染色法评估自噬水平,蛋白印迹法检测自噬相关蛋白LC3、p62的表达以及腺苷单磷酸激活蛋白激酶（Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase,AMPK）、磷酸化AMPK（p-AMPK）、转录因子叉头蛋白O3a（Forkhead box O3,FOXO3a）的表达。沉默AMPK调控细胞中AMPK的表达,探讨二甲双胍拮抗顺铂耳毒性的机制。使用荧光显微镜对斑马鱼毛细胞进行计数。使用听性脑干反应（Auditory Brainstem Response,ABR）检测C57BL/6小鼠的听力阈值并对耳蜗毛细胞计数。结果顺铂诱导HEI-OC1细胞自噬的激活。二甲双胍不仅在细胞模型中对顺铂耳毒性具有拮抗作用,在斑马鱼和小鼠模型中也具有拮抗作用。而且,二甲双胍在激活自噬的同时也增加了AMPK和FOXO3a蛋白的表达水平。结论顺铂损伤毛细胞后激活了自噬,而二甲双胍可以进一步激活自噬,减轻顺铂诱导的细胞损伤,其机制可能是通过激活AMPK/FOXO3a信号通路。
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