目前我国的慢性阻塞性肺疾病（简称“慢阻肺”）患者人数达9990万,已经成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的慢性疾病,构成重大疾病负担。酵母β-葡聚糖具有显著的免疫调节、调节代谢、抗感染、抗辐射等生物活性,在肺损伤保护方面有一定效果,但其干预慢阻肺的功效评价和作用机制研究尚不充分。考虑到庞大的人群健康需求和慢阻肺带来的日益严重的国家医疗负担,基于酵母β-葡聚糖在慢阻肺干预方面的潜在功效,本课题拟对酵母β-葡聚糖抗慢阻肺功效开展系统性研究。首先,采用烟熏+脂多糖联合造模,模拟因抽烟或PM2.5等环境因素引起慢阻肺的情况,以SD大鼠为研究对象,考察酵母β-葡聚糖对慢阻肺的干预作用和机制。其次,“肺与大肠相表里”,肺部菌群和肠道菌群变化与慢阻肺有较强相关性,本研究探究慢阻肺大鼠肺部菌群、肠道菌群的变化以及酵母β-葡聚糖对菌群的影响。最后考察酵母β-葡聚糖对慢阻肺大鼠肺组织蛋白表达及代谢产物的影响;同时,慢阻肺可能影响脑部供氧供血、甚至导致肺性脑病,影响脑组织并发生蛋白表达变化,在此尝试寻找两者联系。通过生物信息学分析,探究肺-肠（菌群）-脑联系,揭示酵母β-葡聚糖可能作用机制,以填补在此领域认识上的空白。本研究主要成果如下:1、采用烟熏与脂多糖联合应用制备慢阻肺大鼠模型,以SD大鼠为实验动物,通过组织病理学观察、肺功能检测、肺灌洗液和肠道免疫细胞/因子水平考察、SOD水平等多维度评估,酵母β-葡聚糖具有抗慢阻肺作用。酵母β-葡聚糖改善肺顺应性、提高潮气量,提升肺功能,对炎症因子和SOD氧化应激有一定改善作用,病理学观察结果显示酵母β-葡聚糖可降低慢阻肺支气管组织损伤、对肺大泡计数减少、支气管壁炎症具有显著改善作用。2、采用微生物组学考察酵母β-葡聚糖对慢阻肺大鼠肺部菌群和肠道菌群的影响。酵母β-葡聚糖对慢阻肺大鼠肺部菌群的多样性和均匀度均有显著影响。酵母β-葡聚糖显著调高厚壁菌门、假长双歧杆菌、动物双歧杆菌丰度,调低放线菌门、梭菌科、双歧杆菌科和白粉菌科丰度,并鉴定获得厚壁菌门、漆菌门等12个标志物种。酵母β-葡聚糖对慢阻肺大鼠肠道菌群的组成和丰度。酵母β-葡聚糖显著调高厚壁菌门、乳酸杆菌科、假长双歧杆菌、动物双歧杆菌,调低放线菌门、双歧杆菌科、肉豆蔻科、白粉菌科,并鉴定获得乳酸杆菌、乳酸杆菌、乳酸杆菌科等17个标志物种。慢阻肺大鼠肺部菌群和肠道菌群优势菌相近,均以厚壁菌门、乳酸杆菌科为主。酵母β-葡聚糖干预造模大鼠后,肺部和肠道菌群组成和丰度变化存在一定的相似性。在门水平上,对肺部和肠道菌群菌群分布显著影响一致,均显著调高厚壁菌门、调低放线菌门占比。在科水平上,均显著调低双歧杆菌科和白粉菌科占比,另外在肺部菌群中还显著调低梭菌科占比,在肠道菌群显著调高乳酸杆菌科占比,调低肉豆蔻科占比,存在一些差异。在属水平上,均显著调高假长双歧杆菌、动物双歧杆菌占比。3、采用蛋白质组考察酵母β-葡聚糖对慢阻肺大鼠肺和脑组织蛋白表达的影响。酵母β-葡聚糖影响肺组织蛋白表达,主要表现在心肌细胞中的肾上腺素能信号、非酒精性脂肪肝、VEGF信号通路、局灶性粘附和癌症中的中心碳代谢等重要通路发生了显著变化。其中,Raf1、Adcy5、Gnai1、Calm1等在多个作用路径都有表达。差异表达蛋白质相互作用网络分析显示,核心关联蛋白有C4BPA、FGB、FGG、ZPI、C3、FGA、RAF1。研究发现四条与免疫系统相关通路:补体及凝血级联反应、血小板活化、FcεRI信号通路、AMPK信号通路,提示免疫调节是抗慢阻肺的重要通路。酵母β-葡聚糖影响脑组织蛋白表达,主要表现在补体及凝血级联反应、血小板活化、催产素信号通路、Gn RH信号通路、黑素生成、神经营养素信号通路等重要通路发生了显著变化。其中,Akt2、Pik3cb、Mapk1、Map2k1等在多个作用路径都有表达。差异表达蛋白质相互作用网络分析显示,核心关联蛋白为FGA。肺和脑组织差异蛋白表达比较发现,酵母β-葡聚糖在Rap1信号通路、氨基糖和核苷酸糖代谢、白细胞跨内皮迁移、血小板活化、系统性红斑狼疮-百日咳等重要通路发生了显著变化。差异表达蛋白质相互作用网络分析显示,核心关联蛋白为FGA,这可能是重要调控靶点之一。肺-脑组织差异蛋白表达在白细胞跨内皮迁移、血小板活化、系统性红斑狼疮、Rap1信号等通路显示出一定相关性。4、通过血清代谢产物鉴定,获得三甲胺N-氧化物,DL-吲哚-3-乳酸等共30个显著性差异代谢物。在蛋白质消化吸收、嘧啶代谢、氨基酸生物合成、胆汁分泌、色氨酸代谢等通路代谢物富集较为显著。其中,L-谷氨酰胺、L-色氨酸、邻氨基苯甲酸（维生素L1）、2-氧辛酸,酪胺差异代谢产物参与多条代谢通路。L-谷氨酰胺代谢产生谷胱甘肽和NADPH,这两个成分具有减少氧化应激的作用,或许这也是酵母β-葡聚糖干预慢阻肺的一个路径。色氨酸代谢与中枢神经系统疾病、炎症、免疫等都有密切关系,这与抗慢阻肺作用密切相关。5、综合分析可知,酵母β-葡聚糖干预后影响了蛋白表达、代谢产物等相关重要通路、影响了肺部和肠道菌群的组成和变化,而这些变化与慢阻肺发生发展的重要因素如炎症反应、自主神经系统功能紊乱、胆碱能神经张力增高、氧化应激、免疫等密切相关。其中,色氨酸代谢途径、VEGF信号通路、心肌细胞中的肾上腺素能信号、神经营养素信号通路、局灶性粘附及菌群变化等与慢阻肺关联密切,待进一步验证后梳理可能的机制网络图。