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胆汁酸是一类具有多种生物活性的内源性甾体类天然产物,其衍生物具有丰富的潜在药用价值。为了发现高效、高选择性的胆汁酸衍生物,本文在课题组前期工作的基础上,以4,4-二甲基胆汁酸衍生物2-7为关键中间体,运用药物分子设计的基本原理,对2-7进行多样化的结构改造,设计、合成并表征了两个系列的新结构和一类全新骨架的胆汁酸衍生物,并分别考察了对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B (PTP1B)的抑制活性和抗肿瘤活性,具体包括以下工作：1)以石胆酸为原料经6步反应合成了4,4-二甲基胆汁酸衍生物2-7。基于药效团拼合的设计策略,在2-7的C-3位引入氨基,进而通过酰胺化引入不同类型的官能团,合成、表征了24个C-3位氨基(羟肟基)或酰胺基取代的4,4-二甲基胆汁酸(酯),并考察了这些新化合物对PTPlB的抑制活性。测试结果表明,3-氨基(羟肟基)取代和大部分3-酰胺基取代的4,4-二甲基胆汁酸(酯)对PTP1B的抑制活性并不理想；但通过酰胺键在胆汁酸的C-3位分别引入咪唑环和色氨酸的化合物2-30和2-35对PTP1B的IC50值分别为3.81和3.36μM,比石胆酸提高了近4倍,提示在胆汁酸的A环引入芳香结构有可能会提高对PTP1B的抑制活性。2)通过Knorr环合反应在化合物2-7的C-2、C-3位引入吡唑环,合成、表征了25个新的2,3-并吡唑-4,4--二甲基胆汁酸衍生物,并通过二维核磁共振谱和X-射线单晶衍射解析和确认了典型化合物的结构。测试了化合物对PTPlB的抑制活性和对同源酶的选择性并初步考察了构-效关系。化合物2-70相比天然胆汁酸(IC50= 12.74 μM)活性提高了30倍,ICso值达到了0.42μM；化合物2-67和2-76对同源酶TCPTP的选择性大于43倍。细胞实验表明,化合物2-70和2-79能在细胞水平上抑制PTP1B活性,增强胰岛素敏感性。此外,还对2-70进行了酶动力学实验和docking模拟,并进行了初步的药代动力学性质考察。3)在优化改进合成线路,能够较大规模获得关键中间体2-7的基础上,通过在2-7的A环C-3和C-4之间开环并衍生化,合成了33个全新结构骨架的含酰胺基团的3,4-seco胆汁酸衍生物,考察了其对肿瘤细胞株PC3M(前列腺癌)HT29(结肠癌)和ES-2(卵巢癌)的抑制增殖能力,并初步研究了构-效关系。得到的化合物3-42是目前已报道的抗肿瘤活性最好的胆汁酸衍生物之一,对PC3M肿瘤细胞的ICso值为1.07μM。化合物3-42对正常细胞具有较好的选择性,并且能够浓度依赖地抑制PC3M肿瘤细胞的克隆形成和细胞迁移。初步的机制探究结果表明3-42能够浓度依赖地引起肿瘤细胞周期阻滞在G1期。本文设计、合成并表征了多系列共82个新结构的胆汁酸衍生物,发现了对糖尿病和肥胖症潜在靶点PTP1B有较高抑制活性和选择性的化合物2-70以及对肿瘤细胞有较强抑制增殖能力的化合物3-42,并对构-效关系进行了初步探讨,为基于胆汁酸结构改造的治疗糖尿病、肥胖症以及癌症的新药研发积累了一定的研究基础。