抗生素(antibiotics)是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中产生的具有抗病原体或其它生物活性的一类次级代谢产物,能干扰其他细胞的正常生长发育。抗生素对细菌、霉菌、支原体、衣原体、螺旋体等致病微生物具有良好的抑制和杀灭作用,但对病毒无效,如流感病毒。同时其对人和动物具有一定的毒副作用,即便以治疗剂量给药。自1943年青霉素用于临床至今抗生素的种类已达几千种,应用于临床的也有几百种之多,主要来源是从微生物培养液提取或半合成。截短侧耳素是由Kavanagh于1951年报道发现的具有抗菌活性的化合物,从真菌担子菌属(Pleurotus passeckerianus)中分离得到的具有5-6-8三环二萜结构的化合物,它可以抑制革兰氏阳性菌和支原体的生长。通过对不同截短侧耳素衍生物与耐辐射奇球菌核糖体大亚基形成的晶体结构的研究发现,截短侧耳素的母核与PTC的A位点结合,他们的C14侧链则伸向了肽基转移中心核糖体的P位点,该侧链的存在可以阻止氨酰基转移核糖核酸与P位点结合而抑制肽基转移酶的活性,使细菌蛋白质的合成受阻,从而抑制细菌的生长。该类化合物只选择性的抑制原核细胞蛋白质的合成,对真核细胞没有影响,也不与哺乳动物的核糖体相互作用,且不易与其他抗生素产生联合耐药性。本文对截短侧耳素的构效关系、作用机制和研究现状进行了仔细研究和归纳总结,在此基础上设计合成了三大类,共44个新衍生物,第一类以哌嗪环为连接臂末端用烷胺基或芳胺基作为亲水基团和氢键供体,共设计合成了19个化合物;第二类同样以哌嗪基团为连接臂,依据孪药原理,以磺胺类药物的主要药效团对氨基苯磺酰基作为末端活性基团,共设计合成了9个化合物。有文献报道C14位硫醚键的存在可以很大程度上提高化合物的体外活性,因此本课题组又设计了一组含有硫醚键的化合物,即以对巯基苯胺为连接臂,末端依然连接对氨基苯磺酰基,该类化合物共有16个。上述44个化合物通过重结晶或柱层析的方法进行了分离提纯,得到的纯品通过红外(IR)、核磁(1H NMR、13C NMR)、质谱(MS)进行了结构确证。本文对上述化合物进行了体外活性研究,测定了44个截短侧耳素衍生物对6种菌的最低抑菌浓度(MIC),其中有4个化合物与对照药物延胡索酸泰妙菌素活性相当,13个化合物较对照药物活性好,5个化合物对耐药的金黄色葡萄球菌有效。本文通过计算机辅助药物设计手段对上述衍生物中的5b、5d、10b、10d、15e、15f、17、20a,20e,22a和22b进行了分子对接研究,从分子水平阐述了这些衍生物与活性位点的结合情况,为后续的衍生物设计和活性推测提供参考和依据。