本研究分两部分组成:研究一:罗格列酮改善胰岛素抵抗防治糖尿病肾病的作用研究[目的]胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病发病的中心环节和最显著的特征,也是糖尿病心肾血管并发症形成的重要基础.研究表明,胰岛素抵抗可以在多种层面导致肾脏损害,参与了肾小球硬化的发生.本研究探讨新型胰岛素增敏剂罗格列酮对2型糖尿病模型db/db小鼠胰岛素抵抗的改善作用,并进而观察对糖尿病肾病的疗效及可能机制.[结论]本项研究证实,罗格列酮可以明显改善2型糖尿病模型db/db小鼠的肾脏损害,减少蛋白尿,减轻肾脏病理改变,延缓肾功能进展.其作用与其增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗状态,进而降低血糖、血脂,积极改善机体代谢紊乱密切相关.研究二:己糖胺通路活化细胞核转录因子介导系膜细胞表型和功能的改变[目的]己糖胺合成通路(HBP)在细胞的糖代谢中扮演了能量感受器的作用,并且介导了糖毒性作用的发生.高糖下TGF-β1表达增加,并促使系膜细胞细胞外基质(ECM)合成增加是导致糖尿病肾病(DN)肾小球硬化的主要原因之一,HBP则可能介导了高糖下系膜细胞TGF-β1及ECM的高表达,与系膜细胞表型和功能改变密切相关,但作用机理并不清楚.本研究将探讨己糖胺通路与激活核转录因子之间的关系,阐明其在介导系膜细胞表型和功能改变中的作用.[结论]GLUT1基因的过度表达伴细胞内HBP的异常活化和细胞表型及功能的改变,系膜细胞TGF-β1和ECM表达增加,细胞肥大,葡萄糖胺旁路激活HBP比葡萄糖从头合成途径更为明显,这种改变与HBP介导了核转录因子活化性有关;当HBP的活性被抑制,并进而抑制了核转录因子的活性后,系膜细胞的表型和功能改变也被逆转.