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精神分裂症(MIM 181500)是最严重精神疾病之一，在世界范围发病率为1％左右。双生子，家系，寄养子的研究结果，提供了强有力的证据表明精神分裂症是一种复杂遗传疾病，具有很强的遗传性。但引发精神分裂症的基因仍然不明。
N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体是一类离子通道型的谷氨酸受体，被认为参与一系列神经精神疾病表型的发生。药理学，尸检研究，临床调查和动物模型为NMDA受体参与精神分裂症的病理生理过程提供了充分的证据。
目前已克隆到7个编码NMDA受体的基因，包括GRIN1，GRIN2A-D和GRIN3A-B。其中GRINI和GRIN2A是精神分裂症很好的候选基因。在检测了这两个基因上的29个SNP的频率后，我们对其中7个SNP基因分型并进行连锁不平衡分析。在本研究中，我们使用了总计2455份样品，包括707例散发病例和689例正常对照用于病例-对照检验，以及353家病例-父母三口之家用于TDT检验。另有1个微卫星标记仅在病例-对照样晶中进行Mann-Whitney U检验。
我们发现有4个SNP(rslll46020，rs2301363，hCVl840191和rsl1146026)在病例一对照检验中显示与精神分裂症关联(P<0.05)，都集中在GRIN1基因上，其中rsl1146020在病例与对照问表现出最大的频率差异(P=0.0000013，OR=061，95％C10.50-0.74)，而且基因型分布的差异也很大，达到P=0.0000040。此外，rsl1146020也是唯一在TDT检验中显著偏离传递平衡的位点。我们对GRINl基因5’端的4个SNP进行了单倍型分析(两位点到四位点)，我们发现所有包含rslll46020的单倍型组都与精神分裂症显著关联。一个两SNP的单倍型组(rslll46020-rs2301363)与疾病的关联最为显著，其中的“CT”单倍型在病患中的频率远较对照为低(P=0.000051)，且三口之家中倾向于不传递到患病子女中(P=0.00042)。
单个位点和基于单倍型的分析结果暗示我们检测到的关联主要由SNPrslll46020产生，这一位点位于基因的5’非编码区，可能通过影响基因的转录，mRNA的稳定性或是蛋白的翻译改变基因的表达。
我们未能重复得到此前发现的微卫星标记D16S407与精神分裂症的关联(P=0.60，Mann-Whitney U检验)，在我们的样本中，病例和对照中CA二核苷酸的重复次数几乎相等(分别为25.70和25.68)。
我们的结果为GRIN7作为精神分裂症重要的易感基因提供了进一步的证据。来自病例一对照和TDT检验的数据都暗示GRIN7的5端上的遗传多态性可能是在中国汉族人群中是精神分裂症的保护性因素。其中一个SNPRSlll46020是很有希望的候选者。同时，对GRIN2A启动子区和非编码区的多态性的连锁不平衡分析不支持GRIN2A在中国汉族人群中是精神分裂症的易感基因。
CHl3L 1基因与一些精神分裂症的候选基因存在相互作用，最近，这个被报道在精神分裂症患者的海马组织中表达异常。我们认为这个基因可能与精神分裂症的遗传易感性有关。
我们首先在中国汉人群中对CHl3L1基因进行了连锁不平衡分析。位于基因启动子区的遗传多态性在病例．对照检验和TDT分析中都显示出与精神分裂症显著的关联(P<0.05)。其中SNP4(dbSNP编号：rs4950928)的C等位基因型和CCC单倍型表现为疾病的风险因子而SNP3(dbSNP编号：rsl0399805)的T等位基因型和TTG单倍型表现为疾病的保护性因了。
在体外研究中，SNP2，SNP3和SNP4组成的三种常见的单倍型在神经胶质瘤细胞系U251中表现出不同的转录活性(P=2.2×1 0<-7>)。与最常见的CCG单倍型相比，TTG表现出更强的转录活性而CCC表现出较弱的转录活性。利用凝胶迁移试验，我们发现SNP4的C等位基因型会改变某些DNA结合蛋白的结合序列。
利用实时定量PCR技术，我们对CH13L 1基因在外周血单个核细胞中的表达进行了检测。我们发现个体的基因表达水平与CH13L1基因启动子区遗传多态性的基因型显著相关:风险等位基因型或单倍型与较低的基因表达水平关联(P<0.001)，而保护性等位基因型或单倍型与较高的基因表达水平关联(P<0.01)。基因表达水平与疾病状态或性别无显著关联，但与年龄呈负相关。为了消除反式作用因子对结果的干扰，我们又进行了等位基因特异性表达分析，我们进一步确认，相对G等位基因型，SNP4的C等位基因型与较低的基因表达关联(P=7.2×1 0<-6> )。
总之，我们发现在CH13L 1基因启动子区，与较高精神分裂症患病风险关联的等位基因型和单倍型同时与较低的基因表达关联，反之亦然。我们发现在连锁不平衡分析中显示最强阳性结果SNP4能改变转录因子的结合序列，很可能本身就是一个精神分裂症的易感位点。