G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCR）是人类最大的膜蛋白受体超家族,它可以响应多种信号分子并介导胞内众多生理进程。以GPCR为靶点的药物约占现有批准药物的三分之一,是目前研究最深入和最吸引人的药物靶点。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质,在大脑的神经信号传递中起着关键作用,影响着许多生理和精神心理过程。GABA信号紊乱将导致大脑皮层兴奋与抑制信号失衡,是精神分裂症发病机制的关键因素之一。GABA主要通过离子型GABAA/GABAC受体和代谢型GABAB受体发挥生理功能。越来越多的证据表明GABAB受体在精神分裂症中扮演着重要角色。针对GABAB受体已经开发了大量的拮抗剂、激动剂以及变构调节剂,但仅有两种激动剂被批准作为临床治疗药物:用于治疗肌肉痉挛和酒精成瘾的巴氯芬（Baclofen）和用于治疗嗜睡症的γ-羟基丁酸（γ-Hydroxybutyric acid,GHD）。“发现一种新药的最好方法是从一种旧药物开始。”新药研发是一个耗时且成本高昂的研发过程,与新药开发相比,药物重定位（也称为老药新用）具有很多优势。批准上市药物由于具有良好的生物活性、药代动力学特性和安全性,适宜旧药新用的研究,并且对药物机制作用的深入理解将为药物发现、临床试验和耐药性克服等提供信息。在本文中,我们选取多个临床抗精神分裂症药物代表作为筛选对象,探究它们与GABAB受体之间的作用关系。我们发现其中一种抗精神分裂症药物是靶向GABAB受体的一种新型负向变构调节剂,它可以作用于GABAB受体的异源二聚体界面,阻碍GABAB受体激活过程中的7次跨膜区二聚体界面的转换,进而阻碍GABAB受体下游信号通路。同时,我们发现它还可以抑制GABAB受体的Rett综合症相关突变体的组成型活性,暗示该药物可以作为Rett综合症的潜在治疗药物。该研究拓展了GABAB受体的临床用药,为老药新用提供了新的案例,促进了以GPCR为靶点的药物开发进展。