匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium),作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,用于临床治疗高脂血症,于1999年11月在日本注册,在美国进行Ⅱ期临床试验。它不仅具有其它他汀类药物的优点,而且起效时间更短、用药剂量更低,副作用更小,耐受性更好,具有良好的市场前景。匹伐他汀钙已被列入全球18种销售潜力最大的新药,有专家预言,该药与罗伐他汀一道将成为未来几年内引领他汀类药物市场的两种主要药物。目前,匹伐他汀钙开发存在的主要问题是:结构复杂,合成难度大和合成成本高,国内还没有匹伐他汀钙的工业化生产工艺。因此,开发高效率、低成本、低污染的合成工艺十分必要。综合文献报道,匹伐他汀钙的合成方法主要有外消旋体拆分法、手性试剂法及其它方法。手性试剂法的缺陷是侧链合成难度大;其它方法中要用到昂贵的试剂,成本高;本论文研究采用外消旋体拆分法合成匹伐他汀钙,选择外消旋体拆分法的优点是其工艺条件可控性强,操作简便。为了保证最后产品的质量,本论文运用HPLC法对起始原料中的Z式异构体杂质进行了限量控制研究。研究结果表明,原料中的E式烯键在光(紫外线)照射下转变成能量较高的不稳定异构体(Z式),但受热后(浓缩成固体过程)又回复到热力学稳定的E式异构体。在匹伐他汀钙及其中间体的合成过程中,考察了反应溶剂、物料的摩尔配比、重结晶溶剂及手性拆分剂对反应结果的影响,优选出的较佳工艺条件为:以3-(2′-环丙基-4′-(4〞-氟苯基)-喹啉3′-基)-丙烯醛为起始原料,在氢化钠/正丁基锂催化下与乙酰乙酸乙酯进行缩合得到中间体3;以四氢呋喃-甲醇做溶剂,物料的摩尔比:中间体3:二乙基甲氧基硼:硼氢化钠=1:1.25:1.34,温度:-70℃的条件下合成了中间体4,收率98.0%;中间体4经氢氧化钠水解,盐酸中和后得到游离酸,再用D(+)-a-甲基苄胺拆分,形成了复盐6。当摩尔比:中间体4:D(+)-a-甲基苄胺=1:1.25,用乙醇与甲基异丁基酮的混合溶剂结晶时,收率较高为29.2%;最后复盐6在水溶液中用氢氧化钠成钠盐再与氯化钙作用,一步合成了匹伐他汀钙。对终产物匹伐他汀钙的结构进行了1H-NMR、IR谱表征及分析。结果表明,其结构与样品匹伐他汀钙结构一致。