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自2019年起,由新型冠状病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-Co V-2）感染引起的急性呼吸道传染病（Corona Virus Disease 2019,COVID-19）开始在全球迅速传播。COVID-19重症及死亡（COVID-19 Severe Illness and Death,COVID-19-SD）对人体健康造成了严重的威胁,同时也给医疗卫生服务系统带来了巨大的负担。年龄、男性和内分泌与代谢性疾病如肥胖和2型糖尿病（Type 2 Diabetes,T2D）等是COVID-19-SD的独立风险因素。但非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）和自身免疫性疾病是否会增加COVID-19-SD的风险仍然存在争议。本研究将联合观察性研究和孟德尔随机化（Mendelian Randomization,MR）研究,全面、深入地分析NAFLD和自身免疫性疾病与COVID-19-SD之间的关联。观察性研究中所用样本为来自英国生物银行队列研究（UK biobank,UKB）中8,267例（其中包括556例COVID-19-SD）SARS-Co V-2阳性且无亲缘关系的欧洲人群;所涉及的自身免疫性疾病包括1型糖尿病（Type 1 Diabetes,T1D）、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）、多发性硬化（Multiple Sclerosis,MS）、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus,SLE）、炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）和乳糜泻（Celiac Disease,Ce D）。为揭示NAFLD、自身免疫性疾病（包括以上6种疾病）和每种自身免疫性疾病分别与COVID-19-SD之间的关联,本研究首先通过单变量Logistic回归分析揭示三者与COVID-19-SD之间的相关性。然后在多变量Logistic回归分析中校正年龄、性别、体重指数（Body Mass Index,BMI）、T2D、动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerosis Cardiovascular Disease,ASCVD）、肝硬化和收缩压（仅限于NAFLD）,以排除上述风险因素对三者与COVID-19-SD之间相关性的影响。最后利用当前可获得的全基因组关联分析（Genome wide association study,GWAS）数据,通过MR研究分析NAFLD和自身免疫性疾病与COVID-19-SD之间的因果关系。单变量Logistic回归分析结果显示:NAFLD(OR=3.06,P=1.07×10-06)与COVID-19-SD呈正相关;自身免疫性疾病(OR=2.19,P=2.14×10-08)及其中的T1D(OR=3.30,P=1.22×10-05)、RA(OR=2.80,P=4.90×10-07)和MS(OR=2.99,P=1.53×10-02)与COVID-19-SD呈正相关,而SLE、IBD和Ce D与COVID-19-SD之间无显著相关性（P＞0.05）。多变量Logistic回归分析结果显示:NAFLD与COVID-19-SD之间无显著相关性（OR=1.57,P=0.09）;自身免疫性疾病(OR=1.44,P=1.81×10-02)及其中的RA(OR=1.88,P=4.20×10-03)和MS(OR=2.79,P=4.79×10-02)与COVID-19-SD呈正相关,而T1D与COVID-19-SD之间无显著相关性（P＞0.05）。MR研究结果显示:NAFLD与COVID-19-SD之间无因果关系（P＞0.05）;自身免疫性疾病中MS与COVID-19-SD呈正向因果关系(OR=1.05,P=5.02×10-04),而T1D、RA、SLE、IBD和Ce D与COVID-19-SD之间无因果关系（P＞0.05）。以上研究结果表明:NAFLD不是COVID-19-SD的独立风险因素,两者之间无因果关系;自身免疫性疾病及其中的RA和MS是COVID-19-SD的独立风险因素,MS与COVID-19-SD呈正向因果关系。综上所述,本研究可得出如下结论:（1）NAFLD可能并不增加COVID-19-SD的风险。（2）自身免疫性疾病患者是COVID-19-SD的高危人群,其中RA和MS可能是COVID-19-SD的主要风险因素,但不能完全排除其他自身免疫性疾病的贡献。（3）受未知混杂因素和统计效力不足的影响,观察性研究和MR研究结果可能存在差异。在面对COVID-19这类新发疾病时,对于两种分析方法所得的差异性研究结果需要谨慎解读。