【摘 要】
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人参皂苷（ginsenoside）是人参的主要活性成分,具有广谱药理活性,能够有效抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌等多种肿瘤细胞的生长。Ginsenoside Rg1（G-Rg1）抑制HepG2细胞的侵袭和迁移;（20S）-ginsenoside Rg3（（20S）G-Rg3）通过诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖、转移和血管生成作用发挥抗肿瘤作用。我们的前期研究表明（20S）-ginsenoside
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人参皂苷（ginsenoside）是人参的主要活性成分,具有广谱药理活性,能够有效抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌等多种肿瘤细胞的生长。Ginsenoside Rg1（G-Rg1）抑制HepG2细胞的侵袭和迁移;（20S）-ginsenoside Rg3（（20S）G-Rg3）通过诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖、转移和血管生成作用发挥抗肿瘤作用。我们的前期研究表明（20S）-ginsenoside Rh2（（20S）G-Rh2）通过同时启动线粒体介导的内源型细胞凋亡通路和膜死亡受体介导的外源性细胞凋亡通路迅速杀死肿瘤细胞。（20S）G-Rh2通过靶向结合HSP90A、Annexin A2,诱导肝癌HepG2细胞的细胞周期阻滞和细胞凋亡的发生。与依赖三羧酸循环进行糖代谢的正常分化细胞不同,癌细胞依赖糖酵解途径,将糖酵解产物丙酮酸还原成乳酸,分泌到细胞外基质中,导致肿瘤微环境中的乳酸含量的增加,进而促进肿瘤细胞的免疫逃逸和肿瘤细胞的迁移。肿瘤细胞中的糖酵解通路的异常增强,为肿瘤细胞的迅速生长提供物质及能量。因此,抑制糖酵解途径是癌症治疗的重要手段之一。甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）是糖酵解过程中的重要酶分子,它以NAD+作为辅酶,催化甘油醛-3-磷酸（G3P）的磷酸化和氧化,生成1,3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）和NADH。肿瘤临床大数据表明,GAPDH在肝细胞癌中高表达,其表达水平与患者预后负相关。通过抑制GAPDH降低肿瘤细胞的糖酵解水平,有望抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤的进展。肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。我国的肝癌发病率高于世界平均水平,且肝癌的发病率和死亡率均具有上升趋势。虽然乙肝疫苗的接种一定程度上降低了病毒感染造成的肝癌发病率,但饮酒和肥胖等不良生活习惯导致肝癌发病率的不断增加。由于早期肝癌无明显临床症状,患者通常被诊断时为中晚期,无法手术切除或进行移植。目前尚缺乏针对晚期肝癌患者的有效的药物手段。前期研究中,我们利用（20S）G-Rh2-PEGA,通过噬菌体展示技术筛选T7人肝癌c DNA文库,幸运地发现GAPDH可能是（20S）G-Rh2的作用靶点。本论文1)通过基于Auto Dock软件进行分子对接发现G-Rg1、（20S）G-Rg3、（20S）G-Rh2、G-Rh4、G-Rk1、G-Rk3等6种人参皂苷结合GAPDH蛋白质,它们的结合自由能分别为-1.26、-2.07、-4.89、-6.52、-2.79、-6.19 kcal/mol;2)通过热漂移分析（thermal Shift Assay）证实了这些皂苷与GAPDH发生相互作用;3)测定人参皂苷G-Rg1、（20S）G-Rg3、（20S）G-Rh2、G-Rh4、G-Rk1、G-Rk3对GAPDH催化3-磷酸甘油醛（G3P）、无机磷和NAD+生成1,3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）和NADH的反应的影响,发现G-Rk3显著抑制GAPDH酶活性,而其他皂苷对GAPDH酶的抑制作用不明显;5)进一步证明了G-Rk3抑制HepG2细胞的糖酵解作用;6)MTT比色法实验发现Rk3显著抑制HepG2细胞的增殖作用。综上所述,本研究揭示了G-Rk3通过靶向结合GAPDH,抑制HepG2细胞糖酵解作用的分子机制。细胞代谢重编程是癌症的标志性特征,因此是研发抗肿瘤药物的重要靶点。本研究表明,人参皂苷Rk3通过靶向结合GAPDH,抑制GAPDH的酶活性,进而抑制HepG2细胞的糖酵解作用和细胞增殖。
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