【摘 要】
：
铂类药物对多种癌症都有着卓越的抗肿瘤活性,自顺铂发现以来,铂类药物在癌症化疗领域一直占据着举足轻重的地位。然而,由于脱靶引发的严重毒副作用,尤其是肾毒性和神经毒性制约着铂类药物的临床应用。为了解决这一难题,科学家们发展了四价铂前药策略。四价铂前药因其独特的正八面体结构具有一定的稳定性,它本身不具备毒性,只有经过还原变成二价铂后才能显示出细胞杀伤作用。而四价铂前药与纳米载药系统的结合更是加大了这一优
论文部分内容阅读
铂类药物对多种癌症都有着卓越的抗肿瘤活性,自顺铂发现以来,铂类药物在癌症化疗领域一直占据着举足轻重的地位。然而,由于脱靶引发的严重毒副作用,尤其是肾毒性和神经毒性制约着铂类药物的临床应用。为了解决这一难题,科学家们发展了四价铂前药策略。四价铂前药因其独特的正八面体结构具有一定的稳定性,它本身不具备毒性,只有经过还原变成二价铂后才能显示出细胞杀伤作用。而四价铂前药与纳米载药系统的结合更是加大了这一优势。艾考糊精（Icodextrin,ICO）是一种淀粉类多糖大分子,在临床上用作腹膜透析液有着几十年历史。它具有很好的水溶性和安全性,并且表面具有很多的羟基可以进行化学修饰,是一种理想的纳米载体材料。本文利用艾考糊精与聚己内酯（Polycaprolactone,PCL）的共价结合构建了纳米载药系统,然后进一步分别修饰叶酸（Folic acid,FA）和顺铂前药制备了具有叶酸靶向的顺铂前药纳米粒,并通过负载Di R实现了对肿瘤部位的荧光成像和光热-化疗联合治疗。本文的主要结果如下:（1）首先通过顺铂氧化物与丁二酸酐反应制备了顺铂前药,然后利用艾考糊精与不同分子量的PCL和PLA反应筛选出了一种合适的纳米载体ICO-PCL,其中PCL接枝率为98.2%。紧接着利用酯化反应分别将叶酸和顺铂前药偶联到ICO-PCL上得到Pt-ICO-PCL和FA-ICO-PCL,其中Pt的载药量为2.5%,叶酸的取代度为800%。（2）通过对参与组装的Pt-ICO-PCL和FA-ICO-PCL的比例和制备方式的优化确定了两者比例为8:2,并使用透析法制备的纳米粒更小且更容易被4T1细胞摄取。使用这一比例制备的Pt FIP,Pt IP,DPt FIP,DPt IP纳米粒的平均粒径在60-95 nm之间,且在PBS中稳定,4℃放置14天粒径没有太大改变。Pt IP和Pt FIP中铂的释放具有还原响应性,在10 m M DTT中可以快速响应释放,累积释放率可以分别达到89.7%和81.0%。（3）通过流式细胞仪和激光共聚焦显微镜研究了4T1细胞对DPt IP和DPt FIP纳米粒的摄取行为,并通过MTT实验研究了Pt IP,DPt IP,Pt FIP和DPt FIP纳米粒对4T1乳腺癌细胞的杀伤效果。结果显示与无叶酸靶向的DPt IP相比,DPt FIP更容易被4T1细胞摄取,细胞杀伤实验结果也表明Pt FIP较Pt IP具有更高的抗肿瘤活性。对于DPt IP和DPt FIP两种纳米粒而言,给与激光照射可以显著增强抗肿瘤效果。（4）利用4T1皮下瘤模型考察了DPt FIP纳米粒在肿瘤部位荧光成像能力,体内光热效果以及抗肿瘤药效。与游离Di R和DPt IP相比,DPt FIP对肿瘤成像具有更高的灵敏度,给药后48 h,DPt FIP组瘤内荧光强度分别是Di R和DPt IP的25.3倍和1.9倍。药效学实验结果表明,单一的光热或者化疗对4T1肿瘤的抑制效果较为有限,两者联用可以显著增强抗肿瘤效果,DPt FIP组的抑瘤率可以达到80.7%。安全性评价结果表明顺铂纳米前药的设计可以显著降低顺铂的毒副反应。
其他文献
甲醇作为“碳中性”燃料是内燃机最具前景的石油替代能源之一。因其理化特性明显异于汽、柴油,其喷雾撞壁行为也与常规燃料不同。所以了解其喷雾撞壁特性及其对喷雾混合气形成过程的影响,可以为优化甲醇发动机的组织燃烧提供理论依据。论文通过定容燃烧弹内喷雾发展及撞壁实验,结果显示:环境压力越大,撞壁喷雾径向尺寸发展越缓慢;在一定的燃油温度范围内,燃油温度越高,壁面液膜的蒸发效应越强,撞壁喷雾在径向上发展得越缓慢
逆变器是多电力设备、新能源发电系统以及工业应用中的重要组成部分,其散热技术近年受到了越来越多关注。常见的散热方式包括自然散热,强迫风冷和水冷等。在一些环境恶劣、检修成本高、检修周期长的应用场合下,自然散热是增强逆变器可靠性的重要技术方案。本文以自然散热型三相逆变器作为研究对象,进行了系列相关设计与优化,主要内容包括:（1）功率器件的损耗分析:功率器件的损耗决定了逆变器的发热损耗,本文分析了三相逆变
近年来,随着深度学习模型被广泛应用于各个领域,其安全性也越来越受到重视。研究发现深度学习模型容易受到对抗样本的攻击,通过对干净输入样本添加人眼无法识别的微量扰动,即可使得深度学习模型输出错误的预测结果。而且,对抗样本还具有迁移能力,即针对当前模型生成的对抗样本也可以欺骗其他未知模型。这给深度学习模型带来严重的安全威胁。自从对抗样本被发现以来,研究主要聚焦在对抗样本的生成方法和防御方法两个方面。通过
井陉地处河北省的西南边陲,与山西仅有一山之隔。井陉古道作为沟通晋冀两省的交通要道,是一条有着悠久历史的流动的文化带,其沿线区域地理结构复杂,军事纷争不断,文化交往频繁,营建活动活跃。传统聚落的公共空间是承载村民进行公共活动的重要载体,是反映乡风文明的重要场所。井陉古道沿线传统聚落的公共空间在极具特色的地理环境及多元文化背景下形成了自身的特色形态。本文基于井陉地区特殊的地理结构和丰富的人文环境,以井
质子治疗被全球医学界认为是当前十分具有竞争力的癌症治疗手段之一。华中科技大学在国家科技部的支持下,正在展开“基于超导回旋加速器的质子治疗装置”的研发项目。在质子束流的形成、加速、引出、输出过程中不可避免的存在束流损失。产生的次级粒子场使得装置内电气设备处在一个复杂的高强度辐射环境下。电气设备发生辐射损伤后将引起质子治疗装置非正常运行甚至发生医疗事故。因此,对质子治疗装置中辐射场进行分析,评估其对系
近似模型已被广泛用于工程产品设计过程中对数值仿真模型进行近似替代,以减少昂贵的仿真分析成本,提高设计效率。其中,能充分利用不同单一近似模型优点的组合近似建模技术,可以避免选择不合适的近似模型,在不增加计算成本的情况下提升近似模型的预测精度。然而,利用有限样本点建立的组合近似模型具有预估不确定性,可能导致所设计的产品性能无法满足设计要求。因此,如何准确量化组合近似模型的预估不确定性,并构建预测响应的
随着癌症发病率的逐年升高和患者年轻化的趋势,质子治疗作为治疗癌症的有效手段之一正在国际上得到越来越多的关注。目前质子治疗装置的扫描系统通常使用两块分离式的二极扫描磁铁,在两个正交方向上对束流进行偏转,但这种分离式结构需占用较大的纵向空间,使得治疗头长度和旋转机架半径较大。为了实现小型化和紧凑型的质子治疗装置,可以使用一块多极扫描磁铁来代替原有的两块分离式二极铁,在对线圈电流进行动态配置后,该磁铁可
立体视觉被广泛应用于机器人、无人飞行器、辅助/自动驾驶、三维测量与虚拟现实、立体电影/视频制作等领域,如何获取深度信息和如何提升深度信息的质量是其关键技术。将稀疏点云通过深度填充技术使之稠密化可以改善深度传感器获取的深度数据的质量,使用单目图像实现深度预测又可以方便地提供稠密化的深度信息,因此,稀疏点云填充与深度预测已受到当前学术界、工业界的高度关注。本文围绕着稀疏点云填充、基于有监督学习的单目图
【目的】探究孤独症模型小鼠脑内胃泌素释放肽受体（gastrin-releasing peptide receptor,GRPR）的表达量以及PI3K/Akt信号通路的激活水平,并进一步探究模型小鼠海马神经元细胞在炎症激活状态下其GRPR表达量和PI3K/Akt信号通路之间相互作用,由此揭示孤独症可能的发病机制。【方法】首先建立母体免疫激活的孤独症小鼠模型,利用旷场、十字高架、新事物识别、Y迷宫、埋
随着现代科技的发展和人们对高质量信息化生活的追求,电子芯片已经小到几个纳米,超过50%的损坏是由于发热导致,因此研究纳米材料热输运机理对热管理具有重要意义。石墨烯因其卓越的导热性能而被认为是现代电子设备中的一种出色的散热材料。散热材料中由于二维材料的堆叠产生许多界面降低了散热材料的导热能力。因此,对石墨烯堆叠结构热传导的机理分析和优化研究对于解决散热问题至关重要。声子耦合影响着热传输,低维材料的热