【摘 要】
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背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种隐匿起病、以逐渐进展的认知功能减退为主要临床特征的神经退行性疾病。AD是老年人最常见的一种痴呆类型,随着我国人口老龄化的加剧,AD的发病率逐年递增,给社会和家庭带来了沉重的经济负担。鉴于脑内淀粉样斑块的沉积和神经纤维缠结的发生是AD的重要病理特征,研究人员接连研发出多种以Aβ和tau蛋白为靶标的药物。随着多种治疗药物的临床实验
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背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种隐匿起病、以逐渐进展的认知功能减退为主要临床特征的神经退行性疾病。AD是老年人最常见的一种痴呆类型,随着我国人口老龄化的加剧,AD的发病率逐年递增,给社会和家庭带来了沉重的经济负担。鉴于脑内淀粉样斑块的沉积和神经纤维缠结的发生是AD的重要病理特征,研究人员接连研发出多种以Aβ和tau蛋白为靶标的药物。随着多种治疗药物的临床实验失败,寻找有效的AD治疗药物成为全世界的挑战。近几十年来,随着研究的深入,神经炎症被认为是继Aβ和tau之后AD的第三大病理标志,一些针对于免疫炎症机制的药物也被证实能缓解AD小鼠模型受损的学习记忆能力及脑组织病理改化。NLRP3炎症小体是神经炎症中的重要分子,能促进caspase-1的切割与成熟,并进一步促进IL-1β、IL-18等细胞因子的成熟与释放,引发后续的炎症反应和细胞死亡。已有研究表明,APP/PS1小鼠及AD患者脑组织中caspase-1和IL-1β水平升高。对APP/PS1转基因AD小鼠进行NLRP3或caspase-1基因敲除能缓解小鼠的记忆学习能力受损及脑组织Aβ蛋白的沉积。VX-765是一种前药,进入人体后能被快速代谢形成VRT-043198,从而选择性地抑制caspase-1的活性,并能有效穿过血脑屏障进入中枢神经系统。VX-765已在额叶癫痫、多发性硬化、多系统萎缩等中枢神经系统疾病小鼠模型中发挥治疗作用,并进入了癫痫的二期临床实验。关于VX-765是否具有潜在的治疗AD作用,目前仅有近期一项研究报道在AD转基因小鼠模型J20小鼠出现记忆损伤后给予VX-765治疗具有改善认知功能及病理改变的作用,但是此结果尚未被其他团队证实。因此,本研究运用APP/PS1双转基因小鼠来明确VX-765早期干预对改善AD表型的作用及具体机制。目的:探究caspase-1选择性抑制剂VX-765早期干预改善APP/PS1双转基因小鼠表型的作用及机制。方法:4.5月龄APP/PS1小鼠每周腹腔注射三次VX-765（50mg/kg）,共注射6周。运用新物体识别试验、水迷宫等行为学试验探究小鼠的学习记忆能力,并检测小鼠大脑中人源性Aβ蛋白、炎症因子IL-1β的水平及包括淀粉样斑块沉积、神经胶质细胞增生及突触丢失在内的AD相关病理改变。结果:6月龄APP/PS1小鼠对照组已出现记忆损伤,VX-765早期干预能显著改善小鼠的物体识别和空间学习记忆能力,降低小鼠大脑中的人源性Aβ水平,减轻淀粉样斑块沉积,减少炎症因子IL-1β的成熟与释放。VX-765还能显著改善APP/PS1小鼠大脑中的神经胶质细胞增生与突触丢失。结论:VX-765早期干预可以改善APP/PS1小鼠的AD表型,延缓APP/PS1小鼠发病。
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